总机：025-58361106-801
传真：025-58361107-806
Email：info@njpeptide.com
地址：南京市化学工业园区方水路158号三楼
多肽药物正处于生物医药产业的历史性拐点。全球多肽药物市场规模在2024年已达464亿美元，预计到2034年将突破1000亿美元，年复合增长率约为8.1%。GLP-1类药物的爆发式增长——司美格鲁肽与替尔泊肽两大系列在2025年合计贡献约726亿美元年度销售额——不仅重塑了代谢疾病治疗格局，更将多肽药物从细分治疗领域推向了主流制药舞台的中心。然而，这一快速增长也暴露了多肽药物研发中的深层挑战：体内稳定性差、口服生物利用度低、免疫原性风险以及生产工艺复杂性与可持续性压力。与此同时，监管框架对多肽药物的分类界定与审评要求也在持续演进，FDA、EMA和NMPA均已出台或更新相关指南。本文系统梳理多肽药物研发的核心科学挑战与解决策略，深入分析全球主要监管机构（FDA、EMA、NMPA）对多肽药物的分类界定、临床药理学要求与CMC审评标准，探讨GLP-1引爆的市场机遇与口服多肽、PDC等新兴赛道的增长潜力，并展望2035年前多肽药物在多靶点整合、人工智能驱动设计、递送系统革命与全产业链绿色转型等方向的关键发展趋势。
多肽药物市场正处于历史上最为强劲的增长周期。多肽类药物因其高选择性、低毒性等显著优势，正成为肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病及罕见病治疗的热点领域。根据Global Market Insights Inc.发布的最新报告，全球多肽治疗市场在2024年估计为464亿美元，预计从2025年的497亿美元增长至2034年的1000亿美元，年复合增长率约为8.1%。据QYResearch调研统计，2025年全球肽治疗药物市场销售额达到3030亿元人民币，预计2032年将达到5492.4亿元，年复合增长率为9.0%-1。另据恒州诚思（YHResearch）调研统计，2025年全球肽类治疗药物市场规模约3204.2亿元，预计未来将持续保持平稳增长的态势，到2032年市场规模将接近5634.7亿元，未来六年CAGR为8.4%-2。据MarketResearch.com数据，全球肽治疗市场在2025年约为329.2亿美元，预计到2033年将达到930.1亿美元，CAGR为13.86%。另据6Wresearch分析，肽治疗市场在2024年价值342亿美元，预计到2031年达到573亿美元，CAGR为7.70%。据GII Research预测，口服蛋白质和多肽市场在2025-2035年间将以9.4%的CAGR增长。
这些数据虽因统计口径差异存在一定出入，但共同指向一个明确的趋势：多肽药物作为生物医药领域的重要分支，正呈现出强劲的增长态势，其增速显著超过全球医药市场整体水平。多肽药物正从小众治疗领域跃升为主流制药赛道。
GLP-1受体激动剂是多肽市场增长的核心驱动力。据Evaluate Pharma预测，GLP-1类药物在2024年已产生超过500亿美元的全球销售额，预计2025年将增长至750亿美元，到2030年达到1610亿美元，将肥胖症转化为历史上最大的治疗市场之一-134。根据Research and Markets的数据，全球GLP-1激动剂市场在2025年估计在380亿至400亿美元之间，预计到2030年将达到620亿至700亿美元区间，年复合增长率约为10%至12%。Grand View Research预测，到2030年全球GLP-1激动剂减重药物市场规模将达到488.4亿美元（2025-2030年CAGR为18.54%）。摩根大通则估计，到2030年约有2500万美国人将使用GLP-1治疗，高于2025年约1000万的数字，而其2023年仅为500万左右。
2025年，司美格鲁肽全球销售额达361亿美元，替尔泊肽以365.07亿美元登顶全球药王，两款产品合计贡献超726亿美元。Evaluate预计到2030年替尔泊肽单药年度销售可能接近600亿美元，几乎是AbbVie“药王”修美乐峰值的近三倍，也几乎是默沙东Keytruda 2024年销售额（295亿美元）的两倍-134。GLP-1类药物预计将在2030年占据全球处方药销售额的8.6%-134。
GLP-1药物市场的迭代升级趋势正在重塑竞争格局：从单靶点到多靶点——替尔泊肽（GIP/GLP-1双靶点）的临床减重疗效已显著优于司美格鲁肽（GLP-1单靶点）；从每周一次到每月一次——双脂肪酸链修饰技术（如质肽生物ZT002）将半衰期延长至12天，支持每月一次给药；从注射到口服——口服司美格鲁肽2024年全球销售额突破34亿美元，验证了“低生物利用度也可成就大品种”的商业逻辑-2。
GLP-1类药物还有约30余种适应症在临床探索中，涵盖心血管保护、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心力衰竭、慢性肾病、阿尔茨海默病等领域-2。这一适应症版图的持续拓展，极大地提升了GLP-1类药物的市场天花板。多项研究表明，GLP-1受体激动剂在心血管结局方面已显示出显著获益——2024年FDA批准Wegovy用于心血管风险降低，Zepbound获批用于睡眠呼吸暂停适应症，并已观察到在HFpEF、糖尿病前期预防、骨关节炎和MASH等领域的积极效果-134。
产能扩张与竞争格局变化同样引人关注。GLP-1需求的暴涨引发了制药工业史上最集中的产能投资：诺和诺德投资4.32亿欧元扩建爱尔兰阿斯隆基地，母公司甚至通过收购合同制造商Catalent来保障注射剂产能；礼来开启了史上最大规模的全球产能升级。与此同时，诺和诺德与礼来的双寡头格局正在受到挑战——2026年初，礼来在处方量占比上首次超越诺和诺德，GLP-1市场份额格局正逐步从两家独大走向更充分的竞争。
当然，对GLP-1市场的预测也出现了下调。高盛研究部在2025年将其对2030年减肥药市场的预测从此前的1300亿美元下调至950亿美元，下调幅度约26.9%，主要基于定价压力超出预期等因素。瑞银（UBS）也将2030年GLP-1全球销售预测从此前的超过1500亿美元下调至1300亿美元。这些调整反映了定价压力、产能约束和竞争格局变化给市场带来的不确定性。
口服多肽市场正处于爆发式增长的前夜。2025年全球口服多肽市场规模约87.8亿美元，预计到2032年将增至191亿美元，年复合增长率达13.83%-2。以SNAC（8-（2-羟基苯甲酰氨基）辛酸钠）渗透增强技术为代表的突破，使Rybelsus（口服司美格鲁肽）将低生物利用度（约0.4%-1%）转化为商业成功，验证了口服多肽的商业可行性。渗透增强、化学修饰（环化、脂肪酸链修饰）、纳米胶体递送等平台技术日趋成熟，正在推动多肽药物的应用场景从“院内注射”向“居家口服”系统性迁移-2。
多肽-药物偶联物市场正处于从萌芽走向成熟的转型期。据Research and Markets分析，全球PDC市场规模预计到2030年将超过14亿美元，年复合增长率高达27%。目前已有诺华的Lutathera（放射性PDC用于神经内分泌肿瘤治疗）获FDA和EMA批准，而Oncopeptides的Pepaxto虽一度获加速批准但因安全性在2024年撤市，这凸显了PDC开发中连接子稳定性和脱靶毒性管理的核心挑战。目前有超过30个PDC候选药物处于活跃临床开发中，靶点涵盖Nectin-4、FAP、Sortilin受体、整合素等多个方向。
全球多肽API产能正在经历历史性扩张。据中金公司测算，2030年司美格鲁肽及替尔泊肽注射剂原料药需求将达50吨量级，口服制剂因生物利用度较低原料药消耗量更高，测算2030年对应需求超过100吨。这一庞大需求为全球多肽CDMO行业带来了前所未有的市场机遇。
全球多肽API CDMO市场规模预计将从2024年的约23.42亿美元增长至2030年的54.48亿美元，年复合增长率15.11%。GLP-1受体激动剂占据多肽API市场约三分之一份额。
中国多肽CDMO产业正处于从“成本优势”向“技术优势+规模优势”双重升级的关键阶段。Bachem和PolyPeptide是两家领先的上市纯肽CDMO；CordenPharma进行了超过10亿欧元的产能扩张；WuXi TIDES在中国建设了超过100,000升SPPS反应体积的大规模生产基地。在中国市场，圣诺生物原料药年产能达404 kg，制剂年产能550万支，IPO募投项目“年产395千克多肽原料药生产线项目”逐步落地，预计建成投产后将拥有7条新的GLP-1相关原料药生产线，合计月产量在35kg以上。翰宇药业2025年9月发布定向增发方案，计划募集资金总额不超过9.68亿元，其中约5.35亿元拟用于多肽药物的片段及产线扩建，旨在将武汉生产基地的多肽原料药产能提升至吨级水平。修实生物医药的智能化多肽药物生物制造项目于2025年11月投产，达产后预计实现年产值10亿元。常州制药厂的多肽药物新建项目总投资1.2亿元，建成后将形成年产380公斤多肽原料药的生产能力。
2026年3月20日，司美格鲁肽在华核心化合物专利正式到期，标志着中国市场即将迎来多肽仿制药的时代拐点。截至2026年3月20日，国内已有至少10家药企提交司美格鲁肽仿制药上市申请，另有11家企业的仿制药品处于三期临床阶段。丁香园Insight数据库预计，到2028年中国将有20款司美格鲁肽仿制药品上市。
申请上市的10家企业包括华东医药、杭州九源基因、正大天晴、丽珠医药集团等。正大天晴的司美格鲁肽注射液用于2型糖尿病适应症已于2025年申报上市并获受理，减重适应症已完成三期临床入组，预计2026年下半年申报上市。翰宇药业司美格鲁肽研发项目已投入约9800万元募集资金用于支持其注射剂在国内的III期临床研究。齐鲁制药和百克生物的司美格鲁肽被认为是首仿的有力竞争者，外界推测最快将在2026年第三季度获批上市。
值得注意的是，尽管核心专利已到期，但数据保护期（原研药物的6年数据保护期以及新适应症的数据保护）可能导致首仿获批时间延后。价格压力正在浮现——替尔泊肽、司美格鲁肽在2026年初经历了20%-30%的价格缩水，业内普遍预期减重药将逐步承受更大的价格压力。价格下降与市场扩容并存，正在推动行业市场化整合加速。
多肽药物虽然具有高靶向性、低毒副作用和独特的作用机制空间等显著优势，但其临床广泛应用仍面临系统性的科学挑战。这些挑战可归纳为内在分子挑战（理化性质固有局限）和外在递送挑战（给药途径特殊障碍）两大类。据2025年发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》的系统性综述分析，这些挑战包括酶降解快速、膜通透性差、对注射给药的依赖以及口服生物利用度低等核心问题，需要借助化学修饰、酶抑制剂、渗透增强剂、物理递送技术和纳米颗粒制剂等多种策略加以解决-104。
多肽药物面临的稳定性问题在多肽药物开发中是最基础和最具挑战性的技术门槛。据Cheshomi等在《Protein Journal》发表的综述，蛋白质和多肽药物面临的主要挑战包括化学不稳定性、物理不稳定性、体内半衰期短、口服生物利用度低和免疫原性-106。
多肽药物在生物环境中面临严重的稳定性挑战。天然多肽极易被蛋白酶降解，胃中活跃的胃蛋白酶、肠道和体循环中的胰蛋白酶和糜蛋白酶可迅速裂解肽键并使分子失活。未经修饰的胰岛素半衰期不到5分钟。天然GLP-1分子在短短几分钟内即被二肽基肽酶-4裂解灭活，这曾是GLP-1疗法早期设计的核心挑战。结构复杂的多肽尤其容易发生化学降解，包括脱酰胺、氧化和水解，尤其是在天冬酰胺、半胱氨酸或甲硫氨酸残基处。脱酰胺产物是多肽生产和储存过程中最常见的降解杂质之一。
多肽的分子量通常为500至5000 Da，显著大于传统小分子药物（<500 Da），这极大地限制了其通过被动扩散跨越生物膜的能力。被动扩散最有利于具有高亲脂性和平衡亲水-亲脂特性、分子量低于500 Da的化合物。多肽的高分子量、庞大结构和亲水性使其在口服、经皮和透皮等非侵入性给药途径中的吸收受到严重阻碍，是口服多肽递送面临的最基本科学障碍之一。
多肽是高度亲水的大分子，这严重限制了其膜渗透性。其溶解度受氨基酸组成、净电荷、等电点以及疏水或两亲性结构域的存在影响。当制剂pH接近其等电点时净电荷最小化，多肽尤其容易发生聚集和沉淀。为优化溶解度，制剂pH通常需调整为偏离等电点至少1-2个单位，以增加排斥性静电相互作用。
尽管治疗性多肽通常来源于或结构上类似于内源性人类生物分子，但仍可能引发不良免疫反应，尤其是在结构或呈递方式发生改变时。非天然修饰、氧化、脱酰胺或聚集可引入新表位，触发免疫系统识别。聚集的蛋白质尤其具有高潜力激活抗原呈递细胞并启动适应性免疫应答，可能导致中和抗体的产生，降低或消除治疗效果，在部分情况下还可引发超敏反应或自身免疫。
不同给药途径对多肽治疗药物提出独特的挑战。
口服途径面临最严峻的屏障：胃肠道中的酸性环境和蛋白酶（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶）使多肽迅速降解；黏液层捕获肽分子；紧密排列的上皮细胞构成物理防线；以及肝脏首过效应。这些屏障的协同作用导致典型多肽类药物的口服生物利用度通常低于1%-2%，是多肽递送中难度最高的路径，但因患者依从性最佳、市场潜力最大而成为最受关注的研发方向。
皮下注射途径是多肽药物临床用药的最主流给药方式，但患者依从性差（尤其是慢性病长期用药）、注射部位反应以及需要冷链储存和运输等问题仍是重要局限。该途径长期占据肽治疗市场的主导份额（65%以上）。
经皮/透皮途径虽可避免胃肠道降解，但角质层作为皮肤的最外层屏障，对亲水性大分子多肽的渗透性极低。多肽分子量通常远超角质层被动扩散的最佳范围（<500 Da），需要借助微针、离子导入、超声等物理增强技术。
多肽药物的商业化生产面临多层技术瓶颈，这一点在监管审评中日益成为导致项目延迟的主要原因。
合成工艺方面，固相多肽合成虽已成为行业标准，但在长链多肽（>40个氨基酸）和复杂修饰序列的规模化生产中仍面临产率衰减、杂质谱复杂的挑战。典型30个氨基酸的多肽可产生50至100种潜在杂质。每一步偶联都可能产生缺失序列、手性中心破坏产生的消旋化产物，以及氧化变体和脱酰胺产物等副产物。这些副产物与目标产物化学性质极其接近，在色谱分析中共洗脱是常态而非例外。
纯化环节是多肽制造成本最高的组成部分，因其产物的化学相似性极高，要求纯化过程具备高分辨率和高选择性。HPLC是主要的纯化工具，但纯化过程的放大和方法学转移一直是工艺开发中耗时最长的环节之一。
质量保证方面，需建立涵盖鉴别、纯度、含量、杂质谱、残留溶剂、元素杂质、微生物限度等多维度的质量标准体系。需采用LC-MS、氨基酸分析、肽图谱等多种互补性分析手段确认序列正确性，并评估脱酰胺、氧化、聚集等降解产物的水平。
针对多肽药物面临的稳定性低、半衰期短、口服生物利用度差、免疫原性风险等系统性问题，药物化学家和工程师在过去几十年中发展出一系列行之有效的解决策略。这些策略可归纳为化学修饰策略（共价改造分子结构以增强稳定性）和递送技术策略（借助非共价手段帮助分子克服屏障）两大方向，二者在实践中常协同使用。
PEGylation（聚乙二醇化）是延长多肽和蛋白质体内半衰期最成熟的策略之一。PEGylation是指将聚乙二醇（PEG）分子共价或非共价附着于多肽或蛋白质上，可增加稳定性、减少肾脏清除、降低免疫原性并延长半衰期-106。该综述区分了随机PEGylation和位点特异性PEGylation两种策略：随机PEGylation对蛋白质上多个赖氨酸残基进行修饰，虽工艺简单但产物异质性高；位点特异性PEGylation可在保留多肽活性的同时优化药代动力学，是更为先进的技术路线-106。PEG部分不可生物降解和长期蓄积风险仍是限制其多次长期给药应用的重要制约因素，可生物降解的PEG替代品以及更短的PEG链修饰策略正在研究中。
脂肪酸侧链修饰是将多肽半衰期从数分钟延长至数小时乃至数周的最有效方法之一，其应用价值通过司美格鲁肽的成功得到充分证明。司美格鲁肽在第26位赖氨酸侧链共价连接C18脂肪酸（1,18-十八烷二酸），C18链与内源性血清白蛋白形成高度可逆的非共价结合。白蛋白的遮蔽效应有效保护多肽免受蛋白酶降解，同时其大尺寸（约66 kDa）降低了肾小球滤过通过率，将给药频率降至每周一次。技术迭代正在加速：更新的双脂肪酸链修饰技术将半衰期进一步延长至12天（支持每月一次给药），体现了从单链修饰向双链、多链修饰演进的趋势。
引入非天然氨基酸是改善多肽代谢稳定性的另一核心手段。常见操作包括将易被特异性内肽酶裂解的天然氨基酸替换为D-构型氨基酸、N-甲基氨基酸和α,α-二取代氨基酸。
D-氨基酸取代是多肽药物研发史上最悠久的稳定性策略之一。D-氨基酸残基无法被专一识别L-氨基酸底物立体构象的蛋白酶所切割，可显著提升多肽的体外酶降解半衰期。亮丙瑞林第6位D-亮氨酸取代是这一策略改善代谢稳定性和体内生物活性的经典范例。
N-甲基化通过阻断肽键上的NH氢键供体增强蛋白酶抵抗，同时可降低极性表面积和主链氢键容量，改善口服吸收和细胞膜渗透能力。环孢素A作为高效的免疫抑制剂，其N-甲基化富集的七肽骨架为口服利用率提供了结构基础。
环化策略通过共价键将线性多肽的两端或侧链连接形成环状拓扑，可大幅增强构象刚性并减少水解酶可及的裂解位点数量。经典环化方法包括：二硫键环化（含偶数个半胱氨酸残基在氧化条件下形成分子内二硫桥）、酰胺键环化（通过N端起或C端起形成内酰胺桥）和点击化学合成（通过叠氮-炔烃环加成构建三唑连接子）。
订书肽概念源于全烃交联体系——α-螺旋构象被烯烃交联预先锁定，不仅增强蛋白水解抗性，还提高了细胞的摄取效率。订书肽对于参与蛋白-蛋白相互作用（PPI）的α-螺旋基序片段显示出远强于线性肽的靶点识别能力，在靶向“难以成药”靶点方面具有独特价值。环肽所展现的“变色龙”属性对口服多肽制剂开发尤其重要——环肽可在水溶性好的Open构象和脂溶性好的Closed构象之间动态平衡，以跨越吸收屏障。
口服多肽递送是所有给药途径中壁垒最高但商业回报也最为可观的研发方向。
SNAC技术的商业成功验证了口服多肽的可行性。SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠）是一种阴离子表面活性剂，通过多重协同机制发挥作用：升高胃局部pH暂时降低胃蛋白酶活性；借助表面活性作用暂时打乱上皮细胞紧密连接；增加药物在吸收位点的浓度梯度以促进被动扩散。SNAC可将司美格鲁肽的口服生物利用度提高约100倍，使Rybelsus在约0.4%-1%的绝对生物利用度下仍能产生显著临床疗效，在2024年实现34亿美元销售额，验证了“低生物利用度亦可成就重磅药物”的商业逻辑-2。
口服大环肽与环肽“变色龙”构象理论提供了口服环肽理性设计的科学基础和技术可能。口服环肽“变色龙”构象的动态平衡理论——脂溶性好的Closed构象利于膜渗透，氢键贡献强的Open构象利于溶出和代谢稳定性——构成了口服环肽理性设计的理论指导。
纳米脂质体与吸收增强技术组合正在加速技术迭代。表面配体密度在“顺序吸收屏障”中的关键调控作用已被系统揭示，为疫苗研发提供了技术参考。基于电荷自组装的超分子复合物可通过胆汁酸转运蛋白驱动的内吞作用增强肠细胞对肽的吸收，为胰岛素等药物提供了新的口服递送策略。口服环肽药物发现平台通过大规模构象采样和物理性质预测，正逐步缩短可口服高生物利用度环肽候选物的从头设计周期。
细胞穿透肽是一类由5至30个氨基酸残基组成的短肽序列，富含精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸，其正电荷可与带负电荷的细胞膜表面发生静电相互作用，经由巨胞饮、直接膜穿透等机制，将其共价或非共价连接的生物大分子负载物递送进入细胞质或细胞核。常用CPP序列包括TAT（衍生自HIV-1转录活化因子）、penetratin、聚精氨酸（R8、R9或R11）等。
CPP修饰可显著提升多肽药物进入靶细胞的生物利用度。CPP的低选择性（内化作用缺乏明显的细胞特异性）和有限的内吞体逃逸效率是推进体内应用的关键约束。将CPP与纳米粒相结合已被证实可增强细胞屏障穿透能力，并已在口服胰岛素递送方面展示了临床潜力。CPP还正被探索用于血脑屏障穿透，为中枢神经系统疾病中的大分子药物递送提供了新思路。
多肽-药物偶联物是一类新兴的靶向治疗制剂，其设计框架是将具有靶向识别能力的功能性多肽，通过可裂解连接子与细胞毒性药物或免疫调节剂共价偶联，利用肿瘤细胞上过量表达受体的特异性识别与结合，经由受体介导的内吞完成药物的精准递送和靶向释放。PDC的结构由三大模块组成：靶向肽（确定归巢能力）、治疗有效载荷（诱导药理学效应）和连接子（在多肽与药物之间构成化学桥梁）。
PDC对比ADC具有多重优势：尺寸小（通常1-3 kDa），可实现更深的肿瘤穿透性和更快的清除；免疫原性更低；生产更简单且成本更低。Lutathera（放射性PDC）于2017年获EMA批准用于胃肠胰神经内分泌肿瘤，2018年获FDA批准，2024年适应症扩大至儿科患者。靶向Nectin-4的BT8009PDC在晚期实体瘤1/2期试验中已展现可管理的安全性和抗肿瘤活性，尤其在尿路上皮癌中效果突出。
PDC开发的核心挑战包括：连接子在血液循环中高度稳定但在靶细胞内高效断裂的二元特性平衡；药物-连接子比率（DAR）的均一控制；靶向肽对非靶器官的选择性（脱靶毒性）。早期PDC候选物多项未能顺利推进至注册阶段，突显了更系统化的连接子设计和Payload释放动力学优化的必要。
长效微球技术是多肽药物制剂优化的另一重要方向，活性药物被包封于可生物降解的高分子聚合物（PLGA最常用）基质中，当聚合物水解解离时多肽得以恒速释放，将给药方案从每日应用减至每数周一次（亮丙瑞林微球已实现每四周一次给药）。微球制剂制备工艺复杂、突释效应风险、大规模生产难度及冷链负担是临床转化瓶颈。原位凝胶是正在推进的可注射储药库技术，在进入皮下或肌肉组织后固化形成库体，释药时间在数日至数周之间，尚处于临床验证早期阶段。
随着多肽药物市场规模的快速扩大和分子结构的日益复杂化，各国监管机构对多肽药物的审评框架也在持续完善。然而，多肽药物因其处于小分子药物和生物制品之间的独特地位，在监管分类、杂质控制和一致性评价等方面长期缺乏统一框架，成为多肽药物在注册审评中被延迟或拒收的重要原因。
FDA将多肽划分为化学药或生物制品，取决于具体的合成方式和分子大小。根据21 C.F.R. 600.3(h)(6)，FDA将蛋白质定义为“任何具有特定、确定序列、尺寸大于40个氨基酸的α-氨基酸聚合物”。这一40个氨基酸的阈值成为监管分类的关键分界线：长度超过40个氨基酸的产品通常被视为蛋白质并作为生物制品监管（由CBER或CDER按生物制品管理），而较短的肽类药物通常走化学药物路径（NDA，由CDER管理），除非其符合“类似产物”标准或在其他法定类别之内。
FDA于2023年12月13日发布了《肽类药物产品的临床药理学考量》指南草案，旨在为根据联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C Act）第505(b)条提交的新药申请（NDA）中的肽类药物产品的开发方案提供临床药理学建议，包括肝损害、药物-药物相互作用评估、QTc延长风险评估，以及免疫原性风险及其对药代动力学、安全性和有效性评估的影响-。该指南特别指出，肽类药物同时具有小分子和生物制品的一些属性，需要专门的考量。FDA鼓励肽类药物开发企业在临床试验启动前尽早召开Pre-IND会议，以明确CMC、临床药理学和临床试验设计的审评预期-。
对于组合产品如抗体-药物偶联物（ADC）及多肽-药物偶联物（PDC），FDA将其视为由药物成分和生物成分组成的组合产品，监管管辖权的确定涉及CDER和CBER之间的协调：治疗性蛋白质、单克隆抗体和酶由CDER监管，而细胞和基因治疗以及血液产品等归CBER监管。需要管辖分类帮助的申报者可向组合产品办公室申请正式认定。
FDA对多肽仿制药的分类与审评路径近年来经历了重要演变。NMPA将多肽的制备方法分为化学合成法和生物法两大类：
(1) 对于化学合成的多肽，按化药管理：不超过40个氨基酸组成的合成多肽归属于小分子化学药物，仿制药适用于化学仿制药的简化新药申请（ANDA）路径；对于41至99个氨基酸以内全化学合成的多肽，按化药管理但审评要求更为严格。
(2) 对于41-99个非化学合成（如重组表达）多肽或100个以上氨基酸组成的多肽，归属于多肽类生物制品，仿制药需走生物类似药路径。
FDA要求对0.10%及以上的所有杂质进行结构鉴定。任何超过0.5%的杂质都需要安全性论证。若在开发早期缺乏正交分析方法学的投入，申报者通常到提交阶段才发现数据无法支持其质量标准。据统计，2020年至2024年间约75%的FDA完整回复函中引用了质量或制造问题，多肽药物开发项目尤其容易受到影响，因为现有指南本就不是为合成肽设计的。
FDA的2023年指南要点为多肽药物的临床药理学研究提供了系统性框架，包括：
一是肝损害评估：如果多肽药物的代谢途径未被广泛表征，或者肝损害可能影响其PK，建议在肝损害患者中进行专门的PK研究；如果活性代谢物主要经肝脏消除或药物经肝胆清除，也应考虑肝损害影响。
二是药物-药物相互作用评估：由于多肽药物主要通过蛋白水解降解而非CYP450代谢，通常不需要进行CYP酶相关的DDI研究。但当多肽药物以联合用药形式用药或含有非天然组分（如连接子）可能影响转运体功能时，须考虑DDI研究。
三是QTc延长风险评估：应考虑多肽的化学结构、药理学类别和先验知识进行QTc延长风险评估。
四是免疫原性风险对PK的潜在影响：这是多肽药物的独有要求。尽管多肽药物的免疫原性通常低于蛋白质药物，但仍需系统性监测抗药抗体的滴度和中和活性，并评估ADA对药代动力学、安全性和有效性的潜在影响。指导原则建议将免疫原性评估纳入总体临床药理学策略，尤其是在长期给药场景中。
EMA对合成多肽的质量要求在2025年12月取得了重要立法进展。2025年12月9日，EMA定稿发布了《合成多肽研发和生产指南》（Guideline on development and manufacture of synthetic peptides, EMA/CHMP/CVMP/QWP/387541/2023），明确了药用合成多肽在CMC药学和质量方面的要求以及CTD申报所需的信息。该指南于2026年6月1日正式生效。
EMA认识到合成多肽因其分子大小和结构复杂性处于小分子药物与蛋白质药物之间，从质量角度看需要特殊的考量。该指南涵盖多肽原料药和制剂的开发与制造要求，包括：起始物料选择需明确合成路线的起始点并证明选择合理性；工艺验证需提供合成和纯化工艺的验证数据；杂质控制需全面控制合成相关杂质和降解产物，在确定杂质限度时需考虑临床安全性数据；表征需采用多种分析技术（氨基酸分析、质谱、肽图谱等）进行充分表征。
EMA与FDA框架的关键区别在于：EMA不采用固定的氨基酸长度截断值作为监管分类的单一标准，而是评估产品的制造方式——通过重组表达或细胞系统制造的产品通常被视为生物制品，即使在尺寸上小于触发美国生物制品监管的阈值。
欧盟法院（CJEU）于2026年4月确认了化学合成多肽作为参比生物药品仿制药的通用路径。法院确认，只要能满足通用标准——活性物质相同的定性和定量组成、相同的剂型、并能证明生物等效性，化学合成多肽可作为生物参比制品的仿制药获得授权，且成员国可允许司法审查，前提是符合对公共卫生保护的审慎判断。这一具有里程碑意义的裁决，对全球多肽仿制药法规框架将产生深远影响。
中国NMPA以CDE及其发布的最新指南为平台，在多肽审评框架上实现了有针对性的拓展和国际接轨。
2025年1月，CDE发布了《肽类药物临床药理学研究技术指导原则》，系统指导肽类药物开发过程中的临床药理学研究与评价，涵盖药代动力学、药效动力学、剂量-暴露-效应关系等多个维度。这一原则与FDA 2023年指南在整体框架上具有高度一致性。
2025年9月，NMPA组织制定了《重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂药学研究与评价技术指导原则（试行）》，为中国GLP-1受体激动剂类多肽药物的药学研究和评价建立了细化规范框架。
2026年3月16日，CDE就全化学合成多肽类制剂的申报和上市路径发布了政策性解答：若境外和境内均无全化学合成法制备的同品种上市，申请人参照化学药品2.2类申报；若已有全化学合成法制备的同品种在境外上市，仿制药参照化学药品5.2类申报，而国内制造的仿制药则参照化学药品3类申报；若参照的生物发酵法多肽参比制剂已在中国上市，基于生产工艺和杂质谱迥异的考量，依《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》进行变更管理。这一“新政”为中国多肽仿制药企业规划司美格鲁肽等重磅产品的上市策略扫清了路径障碍。
免疫原性领域，CDE于2021年发布了《药物免疫原性研究技术指导原则》，适用于治疗性蛋白质、多肽及其衍生物以及含有此类组分的药物，是中国首个免疫原性研究相关技术规范，涵盖免疫原性研究内容以及抗药抗体检测的试验设计考虑、方法学开发与验证等。
国务院于2025年发布了《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》，确保到2027年建成与医药创新和产业发展相适应的监管体系，到2035年基本实现监管现代化。长远来看，在ICH框架内的监管趋同将为中国的多肽创新药登陆欧美市场提供更好的制度保障。
2025年至2026年间，全球多肽药物监管领域最重要的里程碑事件可归纳如下：
FDA 2023年指南发布：2023年12月13日，FDA发布《肽类药物产品的临床药理学考量》指南草案，标志着多肽药物监管从“适应小分子”走向“定制标准”-。
EMA指南定稿：2025年12月9日EMA发布《合成多肽研发和生产指南》（于2026年6月1日生效），是国际上第一部专门针对合成多肽CMC要求的综合性指南。
中国NMPA/CDE多肽政策创新：2025年1月发布肽类药物临床药理学研究技术指导原则；2025年9月发布重组GLP-1受体激动剂药学研究与评价技术指导原则（试行）；2026年3月发布全化学合成多肽制剂的申报路径解答。
欧盟法院裁决：2026年4月CJEU确认化学合成多肽可作为生物参比制品的仿制药获批，这是全球首个就合成多肽与生物制品仿制药通用路径关系作出的司法权威解释。
多肽药物的发展正从传统的小分子和蛋白质之间的中间地带，向着更加智能、精准、绿色的方向跨越。本章从多靶点整合、人工智能驱动设计、口服环肽技术突破、绿色制造与智能化生产以及中国企业竞争力跃迁等五个方面进行分析和展望-124。
GLP-1类药物研发已从最初的单靶点激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽）进化为GIP/GLP-1双靶点激动剂（替尔泊肽），再到目前的GIP/GLP-1/GCG三靶点激动剂（retatrutide）。多靶点激动剂的临床数据与单靶点对比已显示出明显的临床差异：司美格鲁肽在减重临床试验中的表现（约15%）→替尔泊肽SURMOUNT-1试验72周减重16.0%-22.5%→retatrutide在TRANSCEND-T2D-1试验中40周内减重约16.8%（36.6磅），HbA1c降低达2.0%，且未观察到减重平台期。retatrutide还在进行针对肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管和肾脏结局以及MASH等多适应症的III期扩展研究。
多靶点激动剂的适应症版图已跨越GLP-1的代谢领域边界。替尔泊肽、retatrutide和玛仕度肽开始系统性探索MASH和慢性肾脏病终点，有望重新定义NAFLD/MASH、肥胖和糖尿病之外的代谢疾病标准治疗。多靶点激动剂的迭代趋势正在深化扩展——全球首个靶向GLP-1R、GIPR及PPARα/γ/δ的单分子5重受体激动剂的临床前研究成果显示出多激素协同激动在GLP-1迭代路线图中极高的天花板。多肽与抗体片段、适配体或纳米颗粒的嵌合共价偶联以塑造多特异性识别能力，正在成为多肽药物设计的下一方向。
AI在多肽药物研发中的角色，正在从辅助筛选工具向从中枢设计到工艺优化的全链条赋能平台升级。
2025年，多肽研究见证了化学合成与计算建模的深度融合。人工智能指导设计的进步以及新的大环和共价框架扩展了结构创造力，将多肽转化为功能超越传统设计的可编程分子-124。Nature上发表的“肽设计挑战”国际竞赛汇集了全球数百名研究人员，利用AI结合结构生物学指导设计和测试肽类药物，表明计算方法正使候选分子在进入实验室合成之前在计算机中大规模生成成为现实。
在技术工具层面，先进的深度学习方法使从头设计的蛋白质结合大环肽获得了高亲和力和高稳定性，人趋化素受体（CMKLR1）的大环拮抗剂等多种功能性靶点的大环肽已成为AI辅助设计的有力证明。PepINVENT作为专门为非天然氨基酸与天然氨基酸组合设计的生成式AI平台，可在广阔的非天然序列空间中提出有创新性且多样化的肽设计方案。
上海交通大学陈海峰课题组利用AI从头设计GLP-1类似物，生成10,000种全新候选肽序列，通过虚拟功能筛选迅速缩小候选池，筛选出60种候选肽进行体外验证，成功率高达52%。体内实验进一步验证了先导肽D13和D41的体内半衰期比司美格鲁肽更长，证实了AI从头设计的药物能够在耐受和活性两方面成功转化为高价值候选物。
利用深度学习引导的蛋白酶底物设计已经实现了对基质金属蛋白酶的底物定制，研究者开发的CleaveNet端到端AI管线可显著提高底物设计的规模、可调性和效率。抗菌肽从头设计引入了基于扩散模型的强化学习框架ProDCARL，在计算机实验中平均预测的AMP得分从微调后的0.081提升至0.178，展示出AI驱动抗菌药物发现的巨大潜力。
通用分子设计世界模型的出现标志着生成式AI药物研发从单点突破迈向通用智能的关键跨越，为多肽药物研发场景提供了高度集成的智能驱动平台。
口服多肽和环肽技术正成为创新药领域最受关注的赛道之一。自2025年底以来，口服环肽资本持续重度加注，跨国药企争相布局——2026年2月18日，诺华支付1亿美元首付，以总额超17亿美元的协议联手加州初创公司Unnatural Products（UNP），这一交易是诺华在心血管领域的重要战略押注。
默沙东口服PCSK9抑制剂enlicitide（MK-0616） 是该领域的领头产品。enlicitide是一种首创口服大环肽PCSK9抑制剂，已完成3项III期研究：在CORALreef AddOn试验中，enlicitide降低LDL-C水平达64.6%，显著优于其他口服非他汀类药物组合。在杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中，enlicitide降低LDL-C水平的降幅分别为-58.1%，而安慰剂组为+2.6%（P<0.001）。2026年4月30日，默沙东已在欧盟递交了enlicitide的上市申请。如最终获批，这将标志着全球首款口服PCSK9抑制剂的上市里程碑。强生公司的口服多肽Icotyde（icotrokinra）于2026年3月获FDA批准，用于一线治疗中重度斑块状银屑病，成为首个精准阻断IL-23受体的靶向口服多肽药物，在包含约2500名患者的四项3期临床研究中达到了所有主要疗效终点。
口服环肽“变色龙”构象的动态平衡理论——环肽可在水溶性好的Open构象和脂溶性好的Closed构象之间动态平衡以适应跨越肠道屏障的不同挑战需求——为口服环肽的理性设计提供了理论基础。口服环肽药物发现平台通过大规模构象采样和物理性质预测，正在不断缩短可口服高生物利用度环肽候选物的从头设计周期，为将注射型肽类药物推向口服居家场景提供了系统性工具。
多肽制造的环境可持续性正受到越来越多的关注。传统固相多肽合成中DMF等高风险溶剂的使用、三废排放高等问题是制约行业绿色转型的痛点。
绿色合成技术的创新方向包括：氟离子敏感疏水标签辅助连续流动绿色合成方法使用2-苯基-2-三乙基硅乙醇（PTESE）作为疏水标签并结合连续流微反应器体系，采用绿色溶剂EtOAc替代DMF与NMP等生殖毒性溶剂，成功避免了PVC类设备腐蚀和管道沉积等常见问题，并在肽醇药物中实现了大幅改进PMI的合成方案。共振声混合技术可在绿色溶剂中、在极低废液产量和低消旋化的条件下形成酰胺键。DMM（二丙二醇二甲醚）作为新型绿色溶剂，口服、吸入和经皮暴露后对人体毒性低且可生物降解，在固相多肽合成中显示出替代DMF的可行性。
智能化产能的升级同样是多肽产业竞争的分水岭。国产智能化多肽合成设备、连续流反应系统、高通量纯化平台正加快追赶国际一线标准，逐步构建起多肽产业全链条工艺技术装备体系。随着ESG（环境、社会及治理）审核在国际供应链中占权比重的持续上升，绿色制造不再是企业社会责任的标签，而正在成为进入全球多肽供应链的实质性门槛。
中国多肽产业正从原料药和中间体向高端制造乃至原研创新药的全链条能力跃迁。在多肽及GLP-1领域，中国企业正加紧两条腿走路：
仿制药市场的竞争优势。司美格鲁肽核心化合物专利2026年3月到期后，华东医药、正大天晴、九源基因、齐鲁制药和百克生物等超过10家中国企业已提交仿制药上市申请。齐鲁制药和百克生物被外界推测最快将在2026年第三季度获批首仿。在仿制药集中上市的未来两年，价格下降与市场扩容并存，拥有规模生产能力（吨级API产能）和稳定的供应链质量管理的企业将最终胜出。
多靶点创新药管线的国际化布局。从联邦制药与诺和诺德合作的UBT251三靶点激动剂（24周减重19.7%），到民为生物的双/三靶点多肽药物MWN109、MWN105进入1期临床，到信达生物的玛仕度肽已向NMPA递交上市申请，再到众生药业的RAY1225注射液新增MASH适应症的临床探索，中国企业在GLP-1迭代管线中的靶点布局正在多个维度全面跟进全球先进水平。
口服多肽技术的自主研发。中国在口服多肽递送技术上正奋起直追：科肽生物在凝血酶靶向环肽口服研发中获得大鼠口服生物利用度达18%的环肽分子；歌礼制药利用自主研发的肽类口服转运增强技术开发的ASC37口服片剂，在非人灵长类研究中平均绝对口服生物利用度达到4.2%。
中国多肽CDMO的全球竞争力也在提升。凯莱英、药明康德、圣诺生物、诺泰生物等企业从提供低附加值中间体向承接API全程生产以及制剂合作方向升级。凯莱英在连续流合成、绿色工艺等方面的自主技术突破，正在增强中国多肽制造业的全球议价能力。随着国产智能化多肽合成设备的成熟，设备的国产替代显著降低了产业链资本开支门槛。
多肽药物正处于从科学发现到临床应用的关键转折期。2024年全球近80款多肽药物已获批上市，贡献约500亿美元的收入，另有150多个肽类候选药物处于临床开发中，还有600-700个处于临床前开发阶段-104。GLP-1类产品的爆发式增长为这一领域提供了来自糖尿病和体重管理的示范效应和巨大的资本关注。
当前多肽药物开发面临的挑战和应对策略已形成系统的技术工具箱：稳定性改进方面有PEGylation、脂肪酸修饰、环化、D-氨基酸取代和N-甲基化等多种化学修饰手段可供选择-11；递送技术方面有SNAC增强、纳米包裹、细胞穿透肽和PDC等多种工程化策略正在推动从注射到口服的根本转变；多靶点激动剂（从GLP-1单靶点→GIP/GLP-1双靶点→GIP/GLP-1/GCG三靶点协同激动）的临床推进不断刷新代谢疾病减重和降糖的治疗标准。
从监管角度看，2023-2026年期间FDA、EMA和NMPA在肽类药物审评指导原则上的密集更新，正在系统性地缩小多肽项目的审评不确定性。中国NMPA于2025-2026年发布的多肽审评系列法规与欧盟法院2026年确认化学合成多肽可作为生物参比制剂仿制药获批的最新司法实践，标志着多肽药物注册在国际上已经从小众走向系统化。
展望未来十年，多肽药物将经历：多靶点从激动剂设计走向组织选择性精细化修饰；口服递送从少数明星产品的成功走向可口服环肽技术平台的广泛可用；AI驱动的多肽计算设计从实验室示范规模走向CRO/CDMO新药孵化平台的核心驱动力；多肽药物全产业链绿色制造从差异化竞争走向行业准入标准。多肽药物正在从天然的“中间药物”身份跃迁为精准医学时代药物组合的关键板块，有望在糖尿病、肥胖、心血管病、肿瘤、自身免疫疾病和慢性肾病等未满足的临床需求中持续释放价值。
南京肽业生物科技有限公司
地址：
江苏省南京市化学工业园区方水路158号三楼
Email: info@njpeptide.com
总机：025-58361106-801
传真：025-58361107-806
