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多肽药物研发全景：从靶点发现到临床转化

摘要

多肽药物作为连接小分子化药与生物大分子药物的“中分子”治疗实体，凭借其高靶向选择性、低免疫原性和独特的作用机制空间，正在重塑现代药物研发的格局。2025年全球多肽治疗类药物市场规模约3204.2亿元，预计2032年将增至5634.7亿元，年复合增长率达8.4%。替尔泊肽以365.07亿美元的全年销售额登顶2025年全球“药王”，司美格鲁肽以361亿美元紧随其后，两款GLP-1系列产品合计贡献超700亿美元销售额，标志着代谢性疾病多肽药物正式进入千亿美元时代的竞争格局。

本文系统梳理多肽药物研发的全链条技术体系：从靶点识别与验证的底层逻辑出发，深入阐述噬菌体展示、mRNA展示等筛选平台的原理与应用，全面剖析多肽计算设计与AI驱动的虚拟筛选前沿方法；系统分析多肽成药性优化的核心策略，包括非天然氨基酸取代、脂肪酸修饰和环化与稳定化等修饰手段及其药代动力学调控机制；重点论述口服递送技术突破、PDC靶向递送系统等临床转化关键技术；全面梳理临床试验设计与监管审评路径，分析中国原创多肽创新药的全球临床布局进展；并展望口服多肽、多靶点协同设计与AI驱动研发等未来方向。

第一章 绪论：多肽药物的时代机遇与研发范式的变革

1.1 多肽药物的产业图景与市场增长引擎

多肽药物正处于历史上最为强劲的增长周期。据恒州诚思（YHResearch）调研统计，2025年全球肽类治疗药物市场规模约为3204.2亿元人民币，预计至2032年将增至5634.7亿元，2026至2032年复合增长率为8.4%，其增速显著超过全球整体药品市场平均增速。非胰岛素多肽药物市场表现更为突出。据QYResearch统计，2025年全球非胰岛素多肽药物市场价值约602.5亿美元，预计到2032年将达到1189.2亿美元，以10.4%的年复合增长率持续扩张。该市场的增长引擎主要来自GLP-1受体激动剂在代谢疾病领域的指数级放量，以及在肿瘤、罕见病等新兴治疗领域的持续突破。另据Evaluate Pharma报告，全球肥胖及代谢疾病药物市场规模预计将从2025年的约400亿美元飙升至2030年的约1000亿美元，GLP-1类药物独占新兴疗法全球销售额40%的市场份额-。

此外，据商业研究公司报告，2025年肽类代谢紊乱治疗市场规模为341亿美元，2026年将增长至390.5亿美元（年复合增长率14.5%），预计2030年达到637亿美元。全球生物活性肽市场预计2026年价值约708.96亿美元，以9.4%的年复合增长率稳定攀升，至2033年将达到1332.8亿美元。Evaluate Pharma的预测更为宏大：到2030年，全球处方药市场将膨胀至1.756万亿美元规模，GLP-1类药物将独占其中9%的份额，展现了多肽药物从细分赛道跃升为主流治疗范式的全球性趋势。

从企业格局看，多肽API市场呈现出根本性差异于多数制药市场的竞争格局：主宰者并非综合性的跨国制药巨头，而是专业合同研发与生产组织（CDMO）。Bachem和PolyPeptide是两家上市纯肽CDMO；CordenPharma、AmbioPharm、Almac、Piramal、GL Biochem等均为私营或在大型集团中作为业务单元运营；药明康德TIDES作为药明康德集团旗下的多肽业务部门运营。

2025年全球多肽药物市场的核心特征包括：

一是GLP-1驱动的市场集中度达到历史极值。 2025年全球最畅销药物TOP100榜单中，礼来的替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）全年销售额达365.07亿美元，荣获全球“药王”桂冠；诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy/Rybelsus）全系列销售额达361亿美元，以约4亿美元的微弱差距位居次席。两款药物合计贡献超700亿美元，占据了全球多肽药物市场的绝对主导地位。2025年上半年司美格鲁肽以166.83亿美元暂时领先，但第四季度替尔泊肽凭借116.70亿美元的惊人单季度销售额实现对司美格鲁肽的反超，同比增幅高达121%。从全球多肽药物年度销售排名看，Mounjaro、Ozempic、Zepbound、Wegovy四款产品合计体量已超过680亿美元，销售榜前六名均被GLP-1系列产品占据。

从企业战略布局看，礼来依靠替尔泊肽强势崛起，从一家二线制药企业一跃成为全球首个市值突破万亿美元的医药公司-。礼来在2025年前三季度实现营收458.87亿美元，仅单品王替尔泊肽销售额就高达248.37亿美元，占公司总营收的54.1%。

二是产能扩张正以前所未有的速度推进。 GLP-1需求的爆发式增长引发了制药工业史上最集中的产能投资浪潮：Bachem在瑞士的Building K和Sisslerfeld园区工程、CordenPharma在美国和瑞士10亿欧元以上的产能扩展、WuXi TIDES在中国超过100,000升SPPS反应体积的大规模建设，以及PolyPeptide在全球范围的产能补充。国内CDMO企业同样加速产能布局。诺泰生物子公司旗下连云港工厂第四代规模化吨级生产车间年初投产，至此实现多肽年产能5吨。

三是司美格鲁肽市场预期出现分化，竞争格局加速重构。 据Evaluate Pharma预测，降糖版Ozempic（司美格鲁肽注射液）销售额预计从2025年的222.5亿美元降至2026年的197亿美元，排名直接从第二滑落至第六-。礼来的领先优势在2025年一季度末已正式确立，以53.5%的处方量占比首次超越诺和诺德。面对礼来的强势狙击，诺和诺德在2025年四次下调全年销售增长预期，将最初16%-24%的增长区间收窄至8%-11%-。

四是替尔泊肽市场地位持续巩固，迭代产品蓄势待发。 财报数据显示，礼来2025年全年营收达651亿美元，同比增幅45%。其中第四季度单季营收193亿美元，同比激增43%，远超市场预期-3。替尔泊肽降糖适应症产品Mounjaro全年销售额达229.65亿美元，同比增长99%；减重适应症产品Zepbound全年销售额135.42亿美元，同比增长175%-3。礼来预计2026年营收规模在800亿-830亿美元之间。此外，礼来的GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂retatrutide首个三期临床成功，在9mg剂量组受试者体重平均减轻26.4%（29.1 kg），疼痛评分改善75.8%；在12mg剂量组中，受试者体重平均减轻28.7%（32.3 kg）-3。

五是价格压力浮现，市场整合加速。 2026年1月1日，降糖版替尔泊肽首次纳入中国国家医保目录，价格降幅高达80%-。替尔泊肽、司美格鲁肽在半个月里也经历了20%-30%的价格缩水。价格下降的同时，市场空间仍在扩容，对制药企业成本控制和规模生产能力提出了更高要求，推动行业市场化整合加速。

1.2 多肽药物的独特治疗价值

多肽药物的核心价值在于其填补了传统小分子药物和生物制剂之间的“化学空间鸿沟”。多肽由通过酰胺键连接的氨基酸组成，通常包含10至50个氨基酸残基。根据天然来源，多肽可分为天然多肽、经过合理修饰的合成多肽、以及采用噬菌体或化学文库筛选技术从头设计和发现的新型多肽。目前已有超过100种多肽药物获得临床批准，覆盖代谢疾病、肿瘤、心血管疾病、抗感染等多个治疗领域。

从作用机制看，多肽药物的治疗模式极其丰富。它们可以作为受体激动剂（如GLP-1受体激动剂模拟肠促胰岛素效应）、受体拮抗剂（如生长抑素类似物奥曲肽拮抗生长激素分泌）、酶抑制剂以及胞内蛋白-蛋白相互作用抑制剂。尤其是环肽技术的成熟，使多肽药物能够跨越从细胞外到细胞内的递送屏障，直接干预此前被认为无法成药的胞内蛋白质靶点，极大地拓展了多肽药物的靶点空间。

从安全性特征看，多肽由天然氨基酸构成，在体内降解产物为无毒性的氨基酸，代谢负担低。不同于小分子药物可能产生的毒性代谢中间体和药物-药物相互作用，多肽的代谢清除主要通过蛋白水解酶的裂解完成，因其高度水解易清除而一般不具有显著的CYP450酶抑制或诱导作用，因此在联合用药场景中具有先天优势。多肽药物的免疫原性虽不可忽略，但与抗体药物相比显著更低，且通常为低滴度、非中和性。

随着药物化学和递送技术的进步，多肽药物已经克服了一些固有局限性，如稳定性差和口服生物利用度低等，多肽药物在保持高活性和低毒性之间达到了前所未有的平衡。多肽药物研发已从基于天然激素的模仿策略转变为基于分子设计的新治疗范式，多肽治疗药物的市场正在从细分治疗领域向主流治疗领域快速扩容。

1.3 研发范式的历史演进

多肽药物的研发经历了从天然产物发现到分子优化再到理性设计的范式跃迁。

天然产物时代（1920s–1970s）是多肽药物的起步阶段。1921年胰岛素的发现并分离标志着肽类药物的开端，1950年代催产素和加压素的结构阐明与合成将肽化学推向新阶段。这一时期的多肽发现主要依赖于天然来源的提取、分离与结构鉴定，糖肽类抗菌素（如万古霉素）作为环肽天然产品被引入临床。

理性优化时代（1980s–2000s）以化学修饰技术的确立和Fmoc固相合成法的工业推广为标志。促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林通过D-氨基酸取代实现了酶稳定性和激动剂活性的优化；奥曲肽作为八肽生长抑素类似物优化了体内半衰期并保留了主要的生物活性。这一时期还确立了多肽药物从靶点设计、序列优化到成药性评价的系统方法学，多肽药物研发从“从天然中寻找”转向“按需理性改造”。

精准设计时代（2010s至今）的核心特征是前沿生物技术与人工智能技术与多肽药物研发的深度融合。高通量展示技术已经能够对数以十亿计的随机化肽库进行亲和力驱动的迭代筛选，加速了活性先导化合物的锁定速度。AI驱动的药物设计已经能够实现从头设计多肽药物候选分子、优化药代动力学和体内稳定性等关键特性。多肽偶联药物、双/多靶点激动剂、口服大环肽等前沿方向正在系统拓展“多肽技术工具箱”的边界，有望从根本上改变未来十年多肽药物的研发格局。

1.4 本综述的组织结构

本文以多肽药物研发的全产业链流程为主线组织论述：第二章系统阐述靶点识别与验证的理论基础与核心筛选技术；第三章全面分析多肽先导化合物的成药性优化路径与关键技术；第四章深入解析多肽递送技术的临床转化挑战与突破；第五章梳理临床试验设计策略、适应症拓展路径与监管政策环境；第六章展望多肽药物研发的未来方向与核心挑战。

第二章 多肽药物的靶点发现与先导物筛选

2.1 靶点识别与验证：多肽药物治疗空间的地图绘制

多肽药物的靶点识别是具有战略价值的基础性工作。传统上，多肽药物的研发主要围绕细胞表面受体（尤其是GPCR家族和离子通道）和胞外靶蛋白展开，根本原因在于绝大多数多肽分子因尺寸较大、带电荷且亲水性较强，无法高效穿透细胞膜进入胞质和核内。但随着细胞穿透肽修饰和环化稳定策略的逐步成熟，胞内靶点如蛋白-蛋白相互作用界面等逐步成为多肽药物研发的活跃空间。这里就多肽药物研发中所针对的主要靶点类型作一分类梳理：

GPCR家族是多肽药物最重要的靶点类别，全球约35%-40%的上市多肽药物靶向GPCR受体，涵盖GLP-1受体（司美格鲁肽、替尔泊肽）、胰高血糖素受体、生长抑素受体（奥曲肽）、促性腺激素释放激素受体（亮丙瑞林）、血管加压素受体（去氨加压素）等。GPCR作为配体介导信号转导的七次跨膜受体，其细胞外N端和跨膜螺旋形成的变构空穴具有天然的配体识别能力，特别适合用作基于多肽的药物设计。GLP-1靶点的成功已经验证了多肽分子模拟内源性代谢激素、调节能量平衡的临床转化路径。

离子通道是多肽药物的第二类重要靶点。芋螺毒素多肽作为钙离子通道和钠离子通道的强效阻断剂，为神经病理性疼痛的治疗提供了新思路。氯毒素多肽能够特异性靶向胶质母细胞瘤细胞表面的氯离子通道，已进入肿瘤显像和治疗应用的研究阶段。

蛋白-蛋白相互作用界面代表了目前最难成药的靶点类别。PPI界面的结合面积通常较大（1500至3000 Ų），结合界面平坦且缺乏典型的深口袋结构，小分子极难找到高亲和力的配体。多肽因能够模拟蛋白质某一结构域或表位的天然构象，直接与PPI界面形成多重氢键和疏水相互作用，在该领域具有天然优势。如Mcl-1、Bcl-xL等抗凋亡蛋白的BH3结构域识别已经衍生出候选多肽药物；p53-MDM2相互作用已被环肽类化合物靶向进入早期临床；多肽靶向β-连环蛋白与TCF转录因子复合物形成的PPI界面，为结肠癌治疗提供新策略。

胞内靶点的靶向正逐步变为现实。细胞穿透肽能够通过丰富的正电位与带负电荷的细胞膜表面发生静电相互作用，经内吞或直接膜穿透机制将负载物递送入胞。订书肽技术通过烯烃交联在侧链之间形成碳氢“交叉桥”，以增强α-螺旋构象的刚性，使其具备更高的酶水解抗性和细胞渗透能力。RAS、β-连环蛋白等靶点的订书肽和小环肽抑制剂正在被积极开发。

除上述经典靶点外，多肽药物还在探索新的靶点类别，如用于软骨发育不全的navepegritide靶向C型利钠肽通路-10，口服多肽Icotyde靶向IL-23受体用于银屑病治疗-11，口服环肽Enlicitide靶向PCSK9用于高胆固醇血症治疗-38。这一证据表明多肽药物的靶点空间正在跨出传统的GPCR框架，向多样性靶点类别全面拓展。

2.2 靶点结构信息获取与验证策略

结构生物学的进步为靶点选择提供了坚实基础。X射线晶体学仍是获得靶点与配体高分辨率共晶结构的主要手段。近年来，冷冻电镜单颗粒分析技术的进步使研究人员无需结晶即可获得GPCR-多肽复合物在脂质环境中近天然状态的高分辨率三维结构。核磁共振波谱则提供了在溶液状态下多肽-靶标相互作用的动态信息，对于阐明构象柔性和诱导契合机理具有独特价值。

靶点验证需经过多层次证据链的构建。人类遗传学证据是验证靶点有效性的强有力支撑——GLP-1受体基因突变与2型糖尿病风险的遗传关联为基于肠促胰岛素的治疗策略奠定了坚实的人体验证基础。基因敲除和敲入动物模型、反义寡核苷酸介导的靶点沉默等方法可有效阐明靶基因在多肽治疗适应症中的功能需求。多肽药物具备跨适应症扩展的内在潜力——GLP-1靶点的路径验证已经拓宽至心血管保护、非酒精性脂肪性肝炎和神经退行性疾病等多种待开发的临床场景。

2.3 多肽展示文库技术：从海量序列中捕获先导分子

多肽展示文库技术的核心逻辑是对随机化多肽序列文库实施亲和力驱动的迭代筛选，从数十亿至数万亿可能的结构变体中识别出能够与靶蛋白高特异性结合的先导序列。

噬菌体展示是历史最悠久且最为成熟的展示筛选平台。该技术将随机化多肽序列以基因融合方式设置于丝状噬菌体（M13噬菌体应用最广）的pIII或pVIII外壳蛋白表面，从噬菌体文库与固化靶蛋白的亲和层析出发，通过“结合-洗涤-洗脱-再扩增”的多轮生物淘选富集噬菌体群体。利用双硫键约束的随机环肽和线性肽均可通过噬菌体展示鉴定识别各种靶点的特异性多肽配体。近年来，可产生结构多样性大环肽的多重噬菌体展示系统使研究人员能够从拓扑多样性大环肽骨架文库中筛选靶向程序性核糖体移码RNA的大环肽，展示了扩展噬菌体平台针对RNA靶标的适用性。噬菌体展示的文库多样性通常约10⁹–10¹¹，化学空间局限于遗传编码氨基酸，因此在引入非天然氨基酸方面存在一定限制。

中国科学院上海药物研究所近期开发了一种基于叠氮修饰Fmoc保护氨基酸的DNA编码非天然多肽文库构建策略。该方法利用点击化学反应实现叠氮功能化氨基酸在文库构建时与炔基修饰介孔硅胶固相载体之间的高效共价偶联，随后在常规5%哌啶Fmoc脱保护条件下同步完成多肽释放与固相纯化，有效突破了传统DNA编码多肽文库在质量控制与序列偏向方面的技术瓶颈-。这一平台为高效筛选与开发多肽药物提供了更稳健、可拓展的基础平台，尤其适用于非天然氨基酸的引入。

mRNA展示和核糖体展示是克服编码氨基酸局限性的体外展示平台。在mRNA展示中，每个多肽分子被嘌呤霉素衔接子以共价键与其编码的mRNA模板连接，在无细胞翻译体系中直接建立基因型-表型的物理关联。这一体外无细胞工作流程可以整合化学修饰（如非天然氨基酸和环化后修饰），文库多样性通常可达约10¹²–10¹³，有助于发现高亲和力环肽酶抑制剂。核糖体展示不使用嘌呤霉素衔接，而是通过编码mRNA编码区的末端基因缺失使核糖体复合物保持在体外翻译终止状态，同样可实现基因型-表型偶联。随着mRNA展示技术的发展，研究人员已能够实现从编码文库到功能先导快速筛选的变革-。

环肽作为颇具成药性的环状骨架已纳入多肽药物发现的主流模式。编码环肽库的构建可以使用噬菌体展示和mRNA展示两大类平台加以实现。噬菌体展示通过特定半胱氨酸残基的分子内氧化形成双硫键生成约束环状文库；而mRNA展示可借助分裂内含肽介导的环化促进不含双硫键的骨架环化生成大环肽库。两类平台在环肽发现中各有取舍，需经过各自优势与局限性评估进行合理选择。例如，针对gasdermin D的研究开发了生成mRNA展示双环半胱氨酸富集肽文库的策略，成功识别出高效肽配体-。

无细胞DNA编码筛选技术近年来备受关注。日本iCONM团队开发了一种无需细胞的药物靶点筛选技术，通过将候选肽段及其编码DNA固定于磁珠表面进行高精度筛选，在定量性、灵活性与开发速度方面均显著提升。该技术有望在药物研发、诊断和生物材料开发等领域得到应用，相关研究成果已发表于《PNAS Nexus》-。

另一项重要创新是在无条形码化学筛选方法上的突破，实现了具有被动膜渗透性的大环活性分子的高效发现-。

上述展示平台的出现与发展，使研究人员能够在数月时间内从上万亿种可能性中挑选出具有纳摩尔甚至皮摩尔亲和力的候选配体，大幅缩短了传统基于构效关系的先导发现周期。

2.4 计算机辅助多肽设计与AI驱动的虚拟筛选

高通量实验筛选的方法论在解析巨大的序列和构象空间时有其固有局限，计算与人工智能方法学的发展正在将多肽药物发现从“筛选驱动”推向“计算设计驱动”。

基于结构的计算方法是最经典的计算设计类之一，依赖于靶点蛋白的三维结构和蛋白质-多肽结合模式的精准建模。分子对接软件如AutoDock Vina、Rosetta、Glide等通过评价打分函数评估多肽配体在靶点结合口袋中的取向与能量，预测亲和力。Rosetta平台专门设置了针对蛋白-多肽相互作用的能量函数和对接模块，在环肽和订书肽的计算机模拟设计层面已经实现了较好精度。核磁共振波谱支持的动态结构模型为理解多肽-靶点的诱导契合提供了辅助依据，目前尚处于研究探索阶段。

人工智能驱动设计的革命性在当前充分显现，其主要进展包括：

· 从头设计方面，生成式潜在扩散语言模型正被用于抗感染合成肽的发现。在一个典型研究中，研究人员从50,000个计算机生成的设计中合成并测试了46个肽，其中76%抑制了细菌生长（包括多重耐药菌株），同时显示出最低的细胞毒性-。这展示了生成式AI快速识别和优化治疗肽的能力。

· 深度学习的整合应用中，一个深度学习驱动的集成流程可将多肽从头设计和合成有效衔接，在抗菌肽发现方面显著提升了发现效率并平衡了疗效与结构多样性-。

· GPepT模型作为一类基础语言模型，超越了传统的20个天然氨基酸的依赖，能够生成包含非标准氨基酸和末端修饰的类肽分子。实验验证显示，该模型生成的类肽之一在功能与理化性质的综合评估中表现良好（具体数据详见原文）-。

· Transformer在肽设计中的拓展方面，De novo设计方法利用对比语言建模实现了针对构象多样性靶点的短靶向结合线性肽的高效设计-。

· AMD-D3平台通过扩散和多模态深度学习进行功能多样性和成药性的抗菌肽从头设计，将多种建模方法整合至单一端到端的工作流中-。

通用分子设计世界模型ODesign的提出标志着生成式AI药物研发从单点突破迈向通用智能的关键尝试。该模型支持在任意类型靶标上指定目标位点，并实现对各形态生物配体（含蛋白质、多肽、核酸、小分子、金属离子等）的一键式设计。

以AI模型为基础的肽药物肽设计是当前最活跃的研究方向之一，AI正在快速多肽药物的构成从经验驱动的设计向数据驱动的精准优化的根本性变革。

2.5 计算-实验协同工作流的集成范式

建立高效衔接计算模型与湿实验的协同工作流是多肽药物早期发现的关键成功因素。经典范式是：团队设计数千至上万种候选序列后从虚拟筛选中选择数十种可能候选肽用于体外生物活性检测，经验证后再继续迭代优化。该方法可高效鉴定半衰期更长、药效更优的多肽分子，大大缩短了先导物优化的设计-制作-验证-改造周期。

第三章 多肽先导化合物的优化与成药性提升

3.1 代谢稳定性问题与多肽药代动力学缺陷

多肽药物的体内代谢不稳定性是制约其临床转化的根本性挑战之一。内源性多肽和蛋白往往具有非常短暂的循环半衰期，原因在于其在体内极易被广泛分布的蛋白酶（如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶和氨肽酶等）聚集水解裂解。天然GLP-1是典型例证——其在短短数分钟内就被二肽基肽酶-4裂解灭活。多肽药物的口服生物利用度极低，通常约为1%至2%，根本原因在于多肽必须在胃肠道中遭受高浓度的胃蛋白酶和胰蛋白酶等酶的降解作用，加上小肠上皮的物理屏障，使得未能降解的多肽片段数量极其有限。

多肽的代谢稳定性优化策略可以归为三种干预手段：阻止蛋白水解酶识别、增加结构刚性以抵抗降解、以及增大分子尺寸以降低肾小球滤过率（临床上对≤40-50个氨基酸构成的肽较有效）。

3.2 非天然氨基酸取代的策略系统

引入非天然氨基酸是改善多肽代谢稳定性的主流手段之一，其核心优势在于可以系统改造肽链的蛋白水解稳定性而不明显牺牲靶点结合亲和力和生物功能。常见操作包括将易被特异性内肽酶裂解的天然氨基酸替换为D-构型氨基酸、N-甲基氨基酸和α,α-二取代氨基酸等。

D-氨基酸取代是多肽药物研发史上最悠久的稳定性策略之一。D-氨基酸残基无法被专一识别L-氨基酸底物立体构象的蛋白酶所切割，可显著提升多肽的体外酶降解半衰期。亮丙瑞林（leuprolide）的第6位D-亮氨酸取代是D-氨基酸取代改善代谢稳定性和体内生物活性的经典范例。引入D-氨基酸的代换应通过活性筛选对序列逐一验证，以避免活性过度丧失。

N-甲基化通过阻断肽键上的氢键供体增强对蛋白酶的降解抵抗。N-甲基氨基酸对关键水解酶缺乏必需的自由酰胺NH基团，使水解进程受阻。N-甲基化程度较高的多肽还可能降低极性表面积和主链氢键容量，进而改善口服吸收和细胞膜渗透能力。环孢素A（cyclosporine A）作为高效的免疫抑制剂，其N-甲基化丰富的七肽骨架为口服利用率（约30%）提供了结构基础，为引入N-甲基化策略设计口服生物药提供了模板。

α,α-二取代氨基酸如α-氨基异丁酸在肽链中的引入可迫使骨架采取卷曲或3₁₀-螺旋构象，从根本上限制骨架构象自由度并遮蔽酰胺NH基团。在具有抗菌或抗病毒活性的肽拟物中，Aib诱导的螺旋稳定性被证明能有效抗蛋白酶水解。

含非天然芳香族类似物的多肽在肽工程中作用关键，它们可优化生物活性、结构稳定性与分子间识别。引入非天然氨基酸衍生物已经成为现代药物管线开发中的标准策略之一，为药物化学家提供了调控药代动力学、蛋白酶解稳定性和受体选择性的正交手柄。

近期在非天然氨基酸合成方法上的突破（包括黄金催化的高效合成途径）将进一步扩大多肽药物设计的化学多样性-。

3.3 肽链环化与订书肽的稳定化改造

环化策略通过共价键将线性多肽的两端或侧链连接形成环状拓扑，可大幅增强构象刚性并减少水解酶可及的裂解位点数量。经典环化方法包括二硫键环化（含偶数个半胱氨酸残基在氧化条件下形成分子内二硫桥）、酰胺键环化（用N端α-氨基与侧链羧基或C端α-羧基与侧链氨基产生内酰胺键桥）和点击化学合成（通过叠氮-炔烃环加成构建三唑连接子）。二乙烯三胺五乙酸基环化技术进一步丰富了环肽拓扑多样性的构建工具箱。

订书肽（Stapled Peptide）概念源于全烃交联体系——α-螺旋构象事先被烯烃交联预先锁定并增加蛋白水解抗性，同时交联以良好刚性姿态提高了细胞的摄取效率。订书肽对于参与PPI相互作用的α-螺旋基序片段显示出远强于线性肽的靶点识别能力。新型订书肽的合成方法（无需金属催化剂、合成简单且序列容忍度高、可合成不同环大小及多环稳定多肽）在抗胰酶降解能力和血清稳定性上均有显著提升并增强细胞膜穿透能力，已应用于多种功能化多肽药物的改造。环肽表现出的“变色龙”属性对于口服肽制剂开发尤为重要——环肽可以在水溶性和脂溶性之间动态转化以平衡吸收和稳定性的需求。

3.4 脂肪酸修饰与白蛋白结合策略

脂肪酸侧链修饰是将多肽半衰期从数分钟延长至数小时乃至数周的最有效方法之一。司美格鲁肽的脂肪酸修饰改造是教科书级的技术范例——GLP-1多肽中第26位赖氨酸侧链共价连接了C18脂肪酸（1,18-十八烷二酸），脂肪酸的一端通过含谷氨酸的连接子接至赖氨酸ε-氨基。C18脂肪链在血液中能与内源性血清白蛋白发生高度可逆的结合，结合后的白蛋白不仅遮蔽蛋白水解酶对多肽的水解作用，还因白蛋白分子量（约66 kDa）远大于肾小球滤过屏障的截留阈值（约30 kDa），将游离多肽的滤过分数降至极低，最终实现每周注射一次的临床方案。该方法的通用性体现在长效胰淀素、PYY和胃泌酸调节素等代谢调节多肽均从脂肪酸修饰中获益。

近年来脂肪酸修饰策略持续迭代。质肽生物的核心管线产品ZT002采用双脂肪酸链修饰，半衰期进一步延长到12天（司美格鲁肽一般为7天左右）-。二期临床数据显示，ZT002每月一次给药方案（滴定周期6-8周），80mg和160mg剂量组治疗24周减重幅度分别为10.6%和13.8%。瑞普泊肽（图格鲁肽）在第14位赖氨酸位点接入20碳二元脂肪酸链，半衰期延长至8天，支持每周一次或每两周一次给药方案-。在糖尿病、肥胖等领域中已进入三期临床评价的质肽生物，累计融资11亿元人民币。这一系列脂肪酸修饰技术迭代体现了从单链修饰向双链、多链修饰演进的趋势，旨在将GLP-1类药物的给药间隔从一周推向两周甚至每月一次。

从科学机理来看，脂肪酸衍生化可确保肽药物经口服给药后的长半衰期，改变多肽的组织分布并可能产生组织靶向的新作用-。内源性肽的半衰期延长通过氨基酸取代和脂肪酸链共价结合的优化正在从双周方案走向月注射方案-。

脂肪酸修饰策略的主要局限性在于偶联操作需优化位置选择性，且不破坏多肽的生物活性，连接子的长度和化学组成（如谷氨酸/天冬氨酸桥）也对白蛋白结合的强度、体内释放动力学及活性保持有直接调控作用。脂肪酸共价键合已成为提高多肽药物抗水解稳定性和体内半衰期的核心策略之一。

3.5 聚乙二醇化修饰与半衰期延长策略

PEG化即在多肽药物上通过化学方法接入不同分子量的聚乙二醇长链。依据肾小球滤孔的尺寸排阻定律，尺寸较大的PEG-多肽复合物经肾小球的清除降低，同时PEG链在空间中施以“立体屏蔽”效应阻止蛋白水解酶接近肽段的裂解位点。派格生物的维培那肽注射液是一款针对GLP-1多肽进行聚乙二醇化修饰后的衍生物，保留高比例多肽生物活性的前提下显著降低了临床所需的使用剂量并消除了频繁注射的困扰。与长效脂肪酸链修饰方案存在差异，PEG锚定策略通常增大表观流体力学体积而不涉及利用白蛋白结合机制，更适合分子尺寸较小且疏水程度偏低的肽类药物。因PEG部分不可生物降解和有可能在肾小管或巨噬细胞中蓄积，其在多次长期给药场景下的安全性仍需持续追踪。

3.6 高级化学修饰的协同优化策略

打通代谢稳定性与药代动力学优化的最佳实践往往涉及两种或更多化学修饰方式的协同组合。通过环化、脂肪酸侧链锚定、非天然氨基酸替代处理等三种策略的多轮组合和结构-活性关系分析，可生成具有显著增强的体内稳定性和可开发性的临床前候选分子。多肽药物成药性设计逐渐转变成一种多参数集成优化的系统工程：在保留靶点高结合亲和力为首要约束的前提下，经过调节弹性参数（蛋白酶稳定性、白蛋白结合能力、膜渗透性、水溶性等）最大化整体成药潜力，在“结构-性质-功能”全链条上形成定制的整体解决方案。

第四章 多肽药物的递送技术与临床转化

4.1 口服多肽递送：跨越胃肠道屏障的工程挑战

口服给药在多肽药物开发中一直面临巨大技术瓶颈，原因在于胃肠道的“五重屏障”效应：胃肠道蛋白酶水解屏障（胃蛋白酶、胰蛋白酶等连续进攻肽键）、黏液屏障（黏层捕获肽分子）、上皮细胞屏障（物理防线）、细胞内降解屏障以及肝脏首过效应。这些屏障的协同作用导致典型多肽类药物的口服利用率一般在个位数，口服司美格鲁肽的绝对生物利用度约为0.4%至1%左右，但仍是迄今为止最成功的口服多肽产品，证明了低生物利用度亦可成就重磅药物市场的商业可行性。

SNAC技术（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠） 是助推口服司美格鲁肽市场化的平台。SNAC是一种阴离子表面活性类小分子物质，其作用机制较为复杂且包含多重混合效应：通过升高胃局部微环境的pH值暂时降低胃蛋白酶的催化活性；借助其表面活性作用缓解粘液的高黏附特性并短暂打乱上皮细胞紧密连接的完整性；还可增加多肽药物在吸收位点的浓度梯度扩大被动扩散通量。SNAC可将司美格鲁肽的口服生物利用度提高约100倍，使约1%的药物在胃内实现跨细胞吸收-。SNAC因具有双pKa值特性能够在胃内酸性环境下发挥吸收增强作用-。SNAC的成功经验表明小分子促进剂与肽分子的剂型设计对吸收效率有关键性影响。最新的研究将SNAC与C10（另一种渗透增强剂）组合用于口服片剂配方，基于胃类器官的细胞模型渗透性测试显示，SNAC和C10的组合相比两者单用可显著改善肽的渗透性-。SNAC的新颖盐形式（包括胆碱和磷脂酰胆碱盐）正在被开发，目的是通过减少SNAC的用量改善药物吸收、简化制剂并与更多肽型匹配-。

纳米递送与口服制剂工程正在建立新的突破。沈阳药科大学开发的口服多肽纳米递送体系在2型糖尿病大鼠模型中达到12.12%的口服生物利用度，远高于未修饰纳米粒，且在降血糖和调节血脂方面均表现出良好疗效-。另一项研究设计了炎症响应的自毁型结合物平台（SIPPC），能够克服胃肠道屏障以实现口服肽递送，在DSS结肠炎和LPS急性肺损伤小鼠模型中进行了有效验证-。脂质体、聚合物纳米粒、壳聚糖纳米粒等载体可在酸性胃环境内包裹多肽分子防止过早降解，通过内吞途径完整转运穿过肠上皮细胞。对这些载体进行靶向修饰的策略（如优先靶向M细胞表面受体、利用FcRn介导的转胞吞等），已在体外小肠吸收模型中证明能够提升肽的口服递送效率。

环肽口服吸收策略在生物学载体之外还提供了构象干预的特殊路径。鉴于口服环肽研发固有的五大核心难点（稳定性、渗透性、生物利用度、半衰期、合成与成本），业界经历多年探索后已认识到，极低生物利用度甚至<1%的环肽，只要靶点敏感且半衰期长，依然可以产生显著疗效-。这一认知降低了口服环肽的商业化门槛。目前，强生等跨国公司已在口服环肽领域取得重要进展-。三生国健的相关口服环肽项目（629）在非人灵长类动物研究中已展示出每周一次口服给药后PK数据高度稳定的潜力-。歌礼制药利用其自主研发的肽类口服转运增强技术开发的ASC37口服片剂，在头对头非人灵长类动物研究中平均绝对口服生物利用度达到4.2%-。科肽生物构建了超过8,000种环肽库，针对凝血酶进行筛选后获得具有纳摩尔亲和力、高稳定性及在大鼠中口服生物利用度达18%的环肽分子，为大环肽的临床可及性开拓了新思路-。

口服多肽制剂开发正在成为推进多肽药物从注射向非侵入性途径切换的前沿方向。

4.2 细胞穿透肽：跨越细胞膜屏障的分子钥匙

细胞穿透肽是一类由5至30个氨基酸残基组成的短肽序列（富含精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸），其正电荷可与带负电荷的细胞膜发生静电相互作用，经由巨胞饮、直接膜穿透等机制，将其共价或非共价连接的生物大分子负载物递送进入细胞质或细胞核。常用CPP序列包括TAT（衍生自HIV-1转录活化因子，序列YGRKKRRQRRR）、Penetratin、聚精氨酸（R8、R9或R11）等。CPP的发现为药物递送领域开辟了全新可能，是解决药物临床转化中细胞摄取不足、快速清除、非特异性分布和酶解稳定性不足等核心屏障的关键工具-。

CPP修饰可显著提升多肽药物和蛋白质药物进入靶细胞的生物利用度。将负载物接至CPP可通过共价偶联或非共价复合物两种模式进行。共价法保证CPP与效应序列在体内运输的稳定性；非共价复合物通过静电堆积确保递送后CPP骨架与多肽负载物在细胞内可自行分离。CPP也有低选择性（内化作用缺乏明显的细胞特异性）和有限的溶酶体逃逸效率等双重约束。在血脑屏障穿透应用中，CPP正被探索用于实现大分子药物脑部递送-。

智能设计开启的CPP修饰定向纳米给药系统也在持续迭代。一项研究设计了基于细胞穿透肽PENE功能化生物仿生膜混合纳米递送系统（LSPE@Cur），通过增强角膜渗透和线粒体双靶向机制，在白内障治疗中取得良好效果，通过协同调控线粒体稳态和氧化应激平衡预防模型中的晶状体混浊-。环肽和订书肽自身也呈现出低水平的细胞穿透能力，将α-螺旋肽选用订书交联法连接后其细胞摄取效率较线性前体增长了数个数量级。作为肿瘤靶向分子时，CPP常与屏蔽肽组合成条件性活化设计以降低对正常细胞所产生的非特异性毒性。

4.3 多肽-药物偶联物的临床进展

多肽-药物偶联物是一类新兴的靶向治疗制剂，其主要设计框架是将具有靶向识别能力的功能性多肽通过可裂解连接子与细胞毒性药物或免疫调节剂共价偶联，利用对肿瘤细胞上过量表达受体的特异性识别与结合，经由受体介导的内吞机制完成药物的精准递送和靶向释放。PDC的结构由三大模块有机组成：靶向肽（确定PDC的归巢能力）、治疗有效载荷（诱导药理学效应）和连接子（在多肽与药物之间构成化学桥梁）。PDC对比抗体-药物偶联物具有多重优势：多肽尺寸小（通常<5 kDa）穿透力强，对实体瘤组织深部的穿透性能明显优于抗体；生产成本显著低于ADC；且免疫原性风险低。

PDC在实体瘤中的临床进展是近年来的亮点。Avacta Therapeutics开发的FAP-Exd（AVA6103）是一种基于成纤维细胞活化蛋白可裂解释放的喜树碱类肽药物偶联物，正在进行胰腺癌、宫颈癌、胃癌及小细胞肺癌等四种晚期实体瘤的1a期剂量爬坡临床试验，预计2026年下半年可获得初步安全性和药代数据-47。Oncopeptides正在进行胶质母细胞瘤患者的机会窗口研究——这是PDC首次在脑胶质瘤中的临床评估-。Zelenectide Pevedotin（BT8009）是一种靶向Nectin-4的双环毒素偶联物，在晚期实体瘤患者的1/2期Duravelo-1试验中展现了可管理的安全性和抗肿瘤活性，尤其在尿路上皮癌中效果突出-。ProteinQure开发的PQ203靶向Sortilin受体，用于三阴性乳腺癌治疗，已获得FDA快速通道认定，1期临床试验将在美国和加拿大同时开展-49。

PDC在胶质母细胞瘤领域的进展尤为值得关注。Oncopeptides的胶质母细胞瘤机会窗口研究是PDC在脑胶质瘤领域的首次临床评价，利用该公司已获批药物在约10例患者中进行快速概念验证，评估PDC是否能够穿透血脑屏障并递送细胞毒性载荷到达脑肿瘤部位-。同时，Oncopeptides还在开发基于GLIOPEP平台的新一代PDC，旨在为GBM提供新的肿瘤特异性化疗方案-。

PDC在激素相关肿瘤中的进展同样快速推进。基于硬脂酸修饰的PDC靶向前列腺特异性膜抗原用于长效前列腺癌治疗，可通过改进药代动力学实现血液中更长时间保留-。

PDC开发的核心挑战包括：如何保证连接子在血液中高度稳定又在靶细胞内有效断裂释放原型药物、如何均一控制PDC的药物-抗体偶联比以达到批次可重复性、如何提高靶向肽对非靶向器官的选择性以避免脱靶毒性。尽管部分PDC候选药物在晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性，但多项早期研究未能顺利推进至大规模注册试验阶段，提示需要在PDC的肿瘤穿透率、载荷释放动力学的可控性及潜在的致癌毒性等方面进一步优化。PDC设计正朝着多功能复合型的方向发展，即将肿瘤靶向与免疫调节作用及影像示踪功能整合，朝着诊疗一体化的精准医学方向不断迭代。

4.4 长效制剂与缓释平台技术的临床落地

皮下注射是多肽药物临床用药的主流途径。从给药途径观察，皮下注射方式长期占据肽治疗市场的主导份额（65%以上）。为将给药频次从每日多次延伸至每周一次甚至每月一次，长效制剂技术近年来受到广泛重视。

长效微球技术是制备持续释放多肽药物的重要载体。活性药物被包封于可生物降解的高分子聚合物（PLGA最常用）基质里，当聚合物经过水解逐渐解离为乳酸和羟基乙酸，多肽药得以恒速释放。亮丙瑞林微球剂型已在临床上证明可实现每四周一次给药。生长抑素类似物奥曲肽的微球制剂同样将注射方案从每日数次延长至每四周一次。微球制剂的主要瓶颈在于制备工艺较为复杂、突释效应的风险、大制造规模的生产难度以及冷链负担。

原位凝胶技术是一种可注射生物材料技术，在进入皮下或肌肉组织后固化形成储药库，释药时间范围在数日至数周之间，处于临床应用的逐步验证阶段。

长效脂肪酸修饰技术方面，除已上市的司美格鲁肽外，更新一代的双脂肪酸链修饰技术已进入临床后期，如质肽生物ZT002将半衰期延长至12天并推进至3期临床-；瑞普泊肽将非天然氨基酸替代与脂肪酸侧链结合，半衰期延长至8天-。

尽管多肽在非侵入给药征途上仍面临诸多递送困境，但口服剂型与长效注射剂之间的差距未来还有进一步缩短的可能。2026年4月1日，FDA批准了礼来公司的口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron。尽管该药物属于小分子而非肽类药物，但其商业进展揭示了口服GLP-1药物市场的巨大潜力，其每日口服一次的便利模式可能对多肽药物的口服递送产生催化效应。多肽药物全流程的连续流生产工艺和智能化产能建设不仅提升了制造效率，也有助于满足现代制药企业对纯度、稳定性和整体系列质量管控的更高要求。

第五章 多肽药物的临床研究与监管路径

5.1 多肽药物的全球临床格局：FDA与NMPA的审评动态

全球多肽药物临床正呈现加速增长的趋势。根据FDA官方数据统计，2016至2024年间每年新获批的多肽药物占全年新分子实体总数约2%至7%，绝对数量在每年5至12款的区间内平稳波动。2025年FDA共批准46个新药，其中包括1种TIDE（肽类药物）、3种寡核苷酸药物和1种含肽负载的抗体药物偶联物-15。获批的肽类药物是elamipretide（Forzinity），该药于2025年9月获得FDA加速批准用于Barth综合征，成为这一罕见病（由TAZ基因突变引起的心肌病、中性粒细胞减少和生长迟缓的X连锁遗传病）的首个特异性治疗药物-15。2025年TIDEs领域的继续扩展也为未来多肽类新分子的临床赛道继续放量奠定了坚实基础。2026年值得关注的FDA多肽新药已有多项突破。2026年2月27日，FDA通过加速批准程序批准navepegritide（Yuviwel）用于2岁及以上骨骺未闭合的软骨发育不全儿童患者的线性生长，其中活性成分是C型钠尿肽的修饰型-10。2026年3月，强生公司的口服多肽Icotyde（icotrokinra）获FDA批准，用于一线治疗中重度斑块状银屑病成人患者及12岁及以上、体重至少40公斤的儿童患者，成为首个能够精准阻断IL-23受体的靶向口服多肽药物-11。Icotyde以个位数皮摩尔亲和力与IL-23R结合，对T细胞中IL-23信号转导产生强效选择性抑制-11。2026年4月1日，FDA批准礼来公司口服GLP-1受体激动剂Foundayo（orforglipron）上市（该药物属于小分子而非肽类药物），用于肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重成人患者的体重管理。该药物提交申请后仅50天即获批，创下FDA自2002年以来新分子实体的最快审批纪录，比原定PDUFA目标日期提前了整整294天-13。此外，FDA授予Parabilis Medicines的zolucatetide孤儿药资格认定，用于治疗硬纤维瘤，该药物是首个直接靶向β-catenin：TCF相互作用的研究性抑制剂-。

国家药品监督管理局与药品审评中心的多肽药物审评工作正在推动多项创新多肽药物的临床转化。三靶点激动剂方面，民为生物申报的2款1类新药（MWN109注射液和MWN105注射液）在2025年初获得IND许可，拟开发治疗2型糖尿病、超重或者肥胖。MWN109为GIP/GLP-1/GCG三靶点脂肪酸链修饰多肽药物，MWN105为GIP/GLP-1/FGF21三靶点Fc融合蛋白药物，均处于一期临床阶段-23。玛仕度肽（信达生物与礼来合作开发）的上市申请推进顺利。玛仕度肽高剂量9mg用于成人中重度肥胖患者长期体重控制的上市申请已获CDE受理，基于在中国中重度肥胖人群中开展的III期注册临床研究GLORY-2。第60周时，玛仕度肽9mg组受试者平均体重降幅为18.55%（安慰剂组3.02%），44.0%的患者实现20%及以上体重降幅（安慰剂组2.6%）。在不合并2型糖尿病的受试者中，玛仕度肽9mg组平均体重降幅达20.08%-24。研究还观察到肝脏脂肪含量较基线平均百分比降幅达71.9%，并在血压、血脂、血尿酸等关键指标上展现出显著改善-24。玛仕度肽有望成为减重手术之外为国内中重度肥胖人群提供有效体重管理方案的重要选择-24。众生药业的RAY1225注射液作为GLP-1受体激动剂，于2025年9月获得NMPA批准新增适应症“治疗代谢相关脂肪性肝炎”的临床试验许可，将适应症从减重扩展至炎症性肝病领域-。口服三靶点多肽方面，上海民为生物的口服GLP-1/GIP/GCG多肽产品成为全球首个进入临床试验的口服GLP-1/GIP/GCG多肽产品，2025年3月向CDE递交申请后获得IND许可-。大连医科大学自主研发的蝎毒耐热合成肽（SVHRSP）作为国家1.1类候选新药正式获NMPA临床试验批件-。恒瑞医药HRS-4729注射液获批开展临床试验，适应症为代谢相关脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎-。整体来看，NMPA/CDE的审评体系正有效支持国内多肽创新药从1类新药IND申请到NDA上市申请的全链条过程。

5.2 多肽药物的临床试验设计策略

多肽药物的临床试验设计相比于常规小分子药物需要审慎考虑多肽本身的分子属性和药理学特征。

临床试验终点选择：关键终点与支撑证据的确定。 在代谢疾病领域，降低糖化血红蛋白百分比、体重下降百分比以及关键的心血管结局事件是核心终点。在肿瘤学领域，总生存期和无进展生存期仍是获批的金标准，客观缓解率在早期能够提供临床活性信号。通过质谱检测外周血靶标调节水平或生物标志物动态作为替代终点，可用于早期概念性试验中节省时间和提高预测效率。

剂量选择与给药频率的优化考量。 多肽药物经皮下注射后的药代动力学特征可能在动物模型与人体之间偏离较大，需要在I期临床中严密监测多时间点血药浓度以定义PK参数并相应优化给药间隔。以下是近年来部分关键多肽临床试验的研究结果示例：

• 玛仕度肽9mg（GCG/GLP-1双激动剂） ：第60周体重降幅18.55%（安慰剂组3.02%），44.0%的患者实现≥20%减重。其肝脏脂肪含量较基线降幅达71.9%，获心血管代谢指标的全面改善。基于III期GLORY-2研究的卓越结果已向NMPA递交上市申请-24。

• 信达生物高剂量9mg玛仕度肽上市申请获CDE受理-，成为目前唯一采用2步剂量滴定即可实现治疗1年超过20%减重的GLP-1类药物-24。

• 诺和诺德CagriSema（卡格里林肽+司美格鲁肽）： 在III期REDEFINE系列试验中显著减重和改善代谢参数-。

• CT-388（双GLP-1/GIP信号偏倚激动剂）： 在48周II期临床试验中实现22.5%的安慰剂校正平均体重降幅，24mg最高剂量组中47.8%的患者达到≥20%减重，26.1%的患者达到≥30%减重。基线前糖尿病受试者中24mg剂量组73%恢复血糖正常（安慰剂组7.5%）-31。I期研究显示4周内体重降幅为-4.7%至-8.0%（安慰剂组-0.5%）-28。

• 替尔泊肽在SURMOUNT-1试验中72周剂量依赖性减重16.0%-22.5%（疗效估算）-31。

• 瑞普泊肽（图格鲁肽）： 每周给药一次并支持体重达标后改为每两周一次给药，半衰期延长至8天-。

• ZT002（双脂肪酸链修饰）：每月一次给药，二期临床中80mg和160mg剂量组治疗24周减重幅度分别为10.6%和13.8%，安慰剂校正后分别为8.2%-。

• 口服司美格鲁肽的口服生物利用度约为0.4%-1%，绝对生物利用度较低-。

• 口服环肽筛查案例显示凝血酶靶向环肽在大鼠中的口服生物利用度可达18%-。

• 口服PCSK9环肽抑制剂enlicitide III期数据显示第8周LDL-C水平较基线降低64.6%，有望成为全球首款上市的口服PCSK9抑制剂-38。

• 口服GLP-1/GIP/GCG三激动剂ASC37非人灵长类研究中平均绝对口服生物利用度4.2%-。

免疫原性与药代动力学的关联评估是多肽药物的独有要求。尽管多肽药物的免疫原性一般低于蛋白质药物，但仍需系统性监测抗药抗体的滴度和中和活性，尤其在需要长期暴露的适应症中。指导原则建议多肽药品的长期免疫原性评估应持续一年以上，并考虑ADA对药代动力学、安全性和有效性的潜在影响。FDA对elamipretide等肽类药物标签中的ADA相关信息保持审慎，并强调将ADA检测纳入验证。多肽药物与转运体底物类药物联合用药时产生转运体竞争问题的可能性偏低，但当偶联修饰基团为非天然结构时需重新评估。

特殊人群与药物相互作用评估****涵盖肝肾功能不全患者研究、药物相互作用预测等。

5.3 适应症拓展的逻辑与路径

多肽药物的商业价值很大程度上取决于适应症的持续拓展能力。

司美格鲁肽的适应症拓展是一个值得引述的战略级案例：从2017年Ozempic获批2型糖尿病，到2021年Wegovy获批肥胖，再到心血管结局研究确认心血管获益，并推进慢性肾病和非酒精性脂肪性肝炎等新兴适应症的探索。每条适应症的拓展都建立在坚实的机制数据和临床证据之上。目前司美格鲁肽在糖尿病和肥胖常规适应症之外，通过SELECT试验证实了其心血管获益，开启了心血管药物与代谢升级的多重效能。

替尔泊肽同样遵循了精准的适应症拓展节奏：2型糖尿病和肥胖减重之外，正在探索代谢相关性脂肪性肝炎和射血分数保留型心力衰竭等新方向。

众生药业的RAY1225注射液最初作为GLP-1受体激动剂进行减重探索，其新增适应症“治疗代谢相关脂肪性肝炎”在2025年9月获得临床试验批准，将适应症谱系从代谢调控往前推进至炎症性肝病领域-。这一案例反映了GLP-1类药物的适应症扩充将是多肽制药产业的核心战略价值创造。

国内GLP-1类药物适应症多线布局在2025-2026年尤为活跃。联邦制药公布了与诺和诺德联合开发的三靶点（GLP-1/GIP/GCG）激动剂UBT251的2期临床试验主要结果：从92.2 kg平均基线体重出发，最高剂量组在24周后平均体重降幅高达19.7%（-17.5 kg），安慰剂组为2.0%（-1.6 kg）-29。UBT251还显著改善了腰围、血糖、血压及血脂等指标-29。诺和诺德已启动全球1b/2a期临床试验，计划2026年下半年启动针对2型糖尿病的2期研究-29。

5.4 监管政策环境与审评路径分析

FDA的监管与审评变革对多肽药物开发具有深远影响。含40个及以下氨基酸单元的多肽视同小分子药物管理。FDA在肽类药物产品临床药理学指导原则中阐述了对药代动力学特征、安全性特征和有效性评估的预期，特别强调肝损害与药物相互作用评估、QTc延长风险评价以及免疫原性对药代动力学和临床结局影响的系统性分析。含非天然氨基酸和复杂修饰的新分子需提交详细化学与制造数据供审核评估。FDA鼓励尽早召开pre-IND会议以明确化学、制造、控制和临床评估策略。2025年启动的局长国家优先审评券试点项目通过强化沟通和滚动审查将关键卫生优先事项的审评周期缩短至两个月。orforglipron（Foundayo）在申请提交后仅50天即获批，成为该项目下首个获批的新分子实体，创下了2002年以来FDA最快审批记录-13。截至公告日，FDA已颁发18张凭证并做出了6项决定，评估监管效率和创新药品可及性的里程碑式加速-13。2026年，navepegritide通过加速审批途径获批，同样反映了FDA对不同类型多肽药物的审评通道灵活性-10。

NMPA/CDE的审评政策创新正在构建适应创新药物发展的指导框架。2025年1月，CDE发布了《肽类药物临床药理学研究技术指导原则》，系统指导肽类药物开发过程中的临床药理学研究与评价。2025年9月，NMPA组织制定了《重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂药学研究与评价技术指导原则（试行）》，为GLP-1类药物药学研究与评价建立了细化规范。2026年3月，CDE就全化学合成多肽类制剂的申报路径发布政策解答：如境内外均无全化学合成法制备的同品种上市，申请人参照化学药品2.2类申报；若已有全化学合成法制备的同品种在境外上市，仿制药参照化学药品5.2类申报，而国内制造商参照化学药品3类申报。这一“新政”为翰宇药业等多肽企业的司美格鲁肽仿制上市消除了路径模糊，加速了产品上市进程。

全球多中心临床同步申报正在成为中国多肽创新药企的标准化策略。信达生物与礼来合作的玛仕度肽多项III期临床试验基于中国患者数据赢得全球学术关注。国务院发布了《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》，提出到2027年建成与医药创新和产业发展相适应的监管体系，到2035年基本实现监管现代化。长远来看，在ICH框架内的监管趋同将为中国多肽创新药国际化打开更多通道。

第六章 多靶点激动剂与精准医学的未来

6.1 多靶点激动剂的临床差异化路径

GLP-1类药物的疗效提升已从单靶点迈向多靶点协同设计。全球多肽新药管线显示，多靶点激动剂已成为代谢疾病领域的主流布局方向，以下列举代表性临床进展：

从GLP-1单靶点→GIP/GLP-1双靶点→GIP/GLP-1/GCG三靶点的迭代路径看，靶点数量的增加与减重幅度的提升存在明显的量效关系（从单靶点的约15%逐步提升至三靶点的约25%-30%）-3-29-31。这一演化趋势表明多激素协同激动已成为代谢药物下一阶段的开发必然方向。

6.2 口服PCSK9抑制剂的里程碑意义

口服PCSK9抑制剂enlicitide（MK-0616）的III期临床突破代表了口服多肽药物在多学科慢性病领域的转化落地。作为新型口服大环肽类，enlicitide能够结合并螯合循环中的PCSK9蛋白，阻止LDL受体降解，从而降低LDL-C水平-38。在CORALreef AddOn III期试验中，在他汀类药物基础治疗上联合enlicitide，第8周后患者LDL-C水平较基线降低64.6%，其降脂优势在对照比较中也极为突出-38。关键次要终点方面，enlicitide治疗组ApoB水平降低54.6%，non-HDL-C水平降低58.0%-38。该研究已发表于《新英格兰医学杂志》-。此外，enlicitide在杂合子家族性高胆固醇血症HeFH患者中同样显示出统计学显著且临床相关的LDL-C降低，与安慰剂对比的III期CORALreef HeFH试验已报告主要终点成功-40。2025年12月，FDA授予enlicitide局长国家优先审评券-38。如最终获批，enlicitide将成为全球首款上市的口服PCSK9抑制剂，将高血脂治疗从注射型单抗带入每日口服方案时代-38-。

6.3 精准医学驱动的多肽药物研发趋势

患者分层与生物标志物筛选在多肽药物临床开发中的作用开始显现。在GLP-1治疗的药物基因组学应用上，发现胰高血糖素受体、胃抑制性多肽受体基因型与减重疗效的关联提示基因分型可能用于预测个体应答差异。尽管多靶点激动剂的精准用药仍处于早期阶段，但这一方向可能为多肽药物提供分层医学的新思路。

治疗性多肽疫苗和嵌合多肽的设计可利用新抗原多肽序列扩增肿瘤免疫应答，目前仍在研究探索阶段。

人工智能驱动的下一代多肽设计平台与高自动化连续流合成工厂之间正逐步建立无缝闭环工作链。以RAPiDock和ODesign为代表的综合模型重构多肽发现流程，在抗微生物肽与功能性肽的发现效率上得到初步验证。多肽药物研发正从单靶点设计升级到多靶点协同设计，从单一序列筛选发展为多模态候选特征联合优化，从漫长优化周期走向智能、精准、高效的新范式。

第七章 总结与展望

多肽药物的研发正在经历从靶点发现、先导物优化、递送技术开发到临床转化的系统性变革。

在靶点和发现层面，各类展示筛选平台（噬菌体展示、mRNA展示、DNA编码文库等）协同AI从头设计正在缩短多肽先导物的发现周期，新靶点空间已从传统的GPCR和离子通道扩展至更难成药的蛋白-蛋白相互作用界面乃至胞内蛋白。中科院上海药物研究所等国内科研机构在高通量筛选平台上的自主创新开始从源头识别层面提升发现效率。

在成药性优化和递送技术层面，非天然氨基酸取代、脂肪酸修饰和环化策略为代谢稳定性低和口服生物利用度不足的多肽药物提供了多层次的系统性解决方案，推进给药间隔从每日数次延长至每周一次乃至每月一次。口服SNAC技术和口服环肽开发为改变依赖注射的给药范式提供了商业可能性。多靶点激动剂的开发使GLP-1类药物的减重效能从单靶点的约15%提升至三靶点的25%-30%，从单靶点抑制走向多激素协同，是代谢疾病领域最深刻的结构性演化方向。

在临床转化和监管层面，FDA与NMPA/CDE对多肽药物分类界定与审评路径的细化为创新药管线加速推进提供了监管保障。中国多肽创新药从IND申请到NDA受理的全链条推进速度提升，在国家药监局审评政策改革深化以及全球化临床数据共享的融合背景下，中国制药创新资本正以前所未有的力度布局多肽药物及多靶点激动剂的原创分子和迭代产品线。

面向未来，多肽药物研发将在以下几个方向持续深化：口服多肽与环肽的渗透性和生物利用度改善将持续取得技术突破；多靶点协同设计与多激素整合策略将进一步改写代谢与肥胖等慢性代谢疾病的治疗格局；人工智能生成与高通量连续流平台的深度融合有望将“设计-合成-验证”的闭环周期大幅缩短；三靶点及更多靶点的整合式多肽药物设计在减重、降糖和心血管预后等多维度指标上将不断刷新临床证据。在多方技术进步的交汇与合力驱动下，多肽药物的研发正在从漫长的手工试错迈向智能化和精准化的时代，由多肽药物所支撑的创新治疗策略将更好服务于广大慢病患者和未被满足的临床治疗需求。

YM说多肽|多肽药物研发全景：从靶点发现到临床转化|南京肽业

 

标准 20 种 Fmoc - 天然氨基酸（带侧链保护）
名称	缩写	完整品名	CAS 号	侧链保护	核心用途
Fmoc - 甘氨酸	Gly	Fmoc-Gly-OH	29022-15-9	无	增加柔性、促大环肽环化
Fmoc - 丙氨酸	Ala	Fmoc-Ala-OH	3329-73-9	无	骨架填充、中性疏水
Fmoc - 缬氨酸	Val	Fmoc-Val-OH	68858-20-8	无	β- 支链疏水、构象刚性
Fmoc - 亮氨酸	Leu	Fmoc-Leu-OH	35661-60-0	无	强疏水、提升脂溶性
Fmoc - 异亮氨酸	Ile	Fmoc-Ile-OH	31906-98-6	无	立体疏水、结合界面优化
Fmoc - 脯氨酸	Pro	Fmoc-Pro-OH	15630-91-8	无	诱导 β 转角、极强促环化
Fmoc - 苯丙氨酸	Phe	Fmoc-Phe-OH	35737-15-4	无	芳香疏水、π-π 堆积
Fmoc - 色氨酸	Trp	Fmoc-Trp(Boc)-OH	143824-78-6	Boc	荧光、细胞穿透、疏水
Fmoc - 甲硫氨酸	Met	Fmoc-Met-OH	71989-23-6	无	慎用，易氧化
Fmoc - 丝氨酸	Ser	Fmoc-Ser(tBu)-OH	111061-54-2	tBu	极性羟基、可后续修饰
Fmoc - 苏氨酸	Thr	Fmoc-Thr(tBu)-OH	137348-67-9	tBu	β- 羟基、构象约束
Fmoc - 酪氨酸	Tyr	Fmoc-Tyr(tBu)-OH	133054-82-7	tBu	芳香酚羟基、标记位点
Fmoc - 天冬氨酸	Asp	Fmoc-Asp(OtBu)-OH	112883-39-9	OtBu	酸性侧链、内酰胺环化位点
Fmoc - 谷氨酸	Glu	Fmoc-Glu(OtBu)-OH	71989-17-8	OtBu	长链酸性、侧链交联
Fmoc - 天冬酰胺	Asn	Fmoc-Asn(Trt)-OH	132388-59-1	Trt	防脱酰胺、极性中性
Fmoc - 谷氨酰胺	Gln	Fmoc-Gln(Trt)-OH	132387-54-7	Trt	稳定酰胺、环肽常用
Fmoc - 赖氨酸	Lys	Fmoc-Lys(Boc)-OH	71989-26-9	Boc	氨基位点、内酰胺环化、修饰
Fmoc - 精氨酸	Arg	Fmoc-Arg(Pbf)-OH	154445-77-9	Pbf	强正电、细胞穿透、抗酶解
Fmoc - 组氨酸	His	Fmoc-His(Trt)-OH	121966-42-5	Trt	咪唑环、pH 响应
Fmoc - 半胱氨酸	Cys	Fmoc-Cys(Trt)-OH	103213-32-7	Trt	二硫键环化、硫醚交联

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